线粒体损伤是许多代谢性疾病的标志，包括2型糖尿病，但代谢组织中线粒体受损的后果往往并不清楚。密歇根大学的研究人员近日发现，功能失调的线粒体会引发一种影响胰腺β细胞成熟和功能的反应。

他们于2月6日在《Science》杂志上报告称，在糖尿病患者中，线粒体质量控制的失调会引发一种逆向的信号程序，进而损害β细胞即其他细胞类型的细胞身份和成熟度。

密歇根糖尿病研究中心主任Scott Soleimanpour博士领导的团队表示：“我们的研究结果表明，线粒体质量控制在维持代谢组织的细胞特性和成熟度方面发挥核心作用，这可能对糖尿病及其他代谢紊乱的发展至关重要。”他们认为，这些发现有望为代谢紊乱的治疗或预防指明新方向。

糖尿病患者不能产生足够的胰岛素，也无法利用胰腺产生的胰岛素将血糖维持在正常水平。线粒体是产生能量的关键，这些能量为细胞提供燃料并帮助其发挥作用。

多项研究表明，2型糖尿病患者胰腺β细胞中的线粒体出现异常，无法产生能量。然而，这些研究无法解释为什么细胞会有这种表现。

“β细胞线粒体基因表达和氧化磷酸化缺陷比糖尿病的发生更早，这些发现进一步支持了线粒体在糖尿病发病机制中的影响，”研究人员表示。“此外，一些人类遗传学研究也支持线粒体与糖尿病之间的关联。”

第一作者、密歇根大学的Emily Walker称：“我们想要确定哪些途径对维持线粒体的正常功能至关重要。”为此，研究小组破坏了线粒体功能所必需的三个组成部分：线粒体DNA、清除受损线粒体的途径，以及维持细胞中线粒体健康池的途径。

“在这三种情况下，完全相同的应激反应开启，导致β细胞变得不成熟，不再产生足够的胰岛素，因此基本上不再是β细胞，”Walker谈道。“我们的研究结果表明，线粒体可以向细胞核发送信号，并改变细胞的命运。” 研究人员还在人类胰岛细胞中证实了他们的发现。

之后，他们将研究范围扩大到糖尿病期间受影响的其他细胞。研究团队在小鼠的肝细胞和脂肪储存细胞中重复了他们的实验，发现同样的应激反应被开启。这两种细胞类型都无法正常成熟和运作。

“尽管我们还没有测试过所有可能的细胞类型，但我们相信这些结果可能适用于受糖尿病影响的所有不同组织，” Soleimanpour说。

研究人员还发现，无论哪种细胞类型，线粒体受损都不会导致细胞死亡。这一观察结果提出了一种可能性，即如果他们能够逆转损伤，细胞就能正常运作。

为此，他们使用了一种名为ISRIB的药物来阻断这种应激反应。他们发现，四周后，β细胞恢复了控制小鼠血糖水平的能力。“在线粒体质量控制失调后，体内综合应激反应的药物阻断恢复了β细胞的身份，”作者说。

研究团队正在进一步分析被破坏的细胞通路，并希望能在糖尿病患者的细胞样本中重复他们的结果。

“失去β细胞是患上糖尿病的最直接途径，”Soleimanpour谈道。“通过我们的研究，我们现在可以解释可能发生的情况，以及我们如何进行干预并从根本上解决问题。”

作者总结道：“因此，以线粒体逆向信号为靶点也许在治疗或预防代谢紊乱方面大有潜力。”