我们的肠道是数万亿细菌的家园，过去几十年的研究已经确定了它们对我们的生理——健康和疾病——是多么重要。EMBL海德堡研究人员的一项新研究表明，肠道细菌可以给我们最重要的器官之一——大脑——带来深刻的分子变化。
这项发表在《Nature Structural and Molecular Biology》杂志上的新研究首次表明，生活在肠道中的细菌可以影响碳水化合物如何修饰大脑中的蛋白质——这一过程被称为糖基化。这项研究是由科学家们开发的一种新方法——DQGlyco——实现的，这种方法使他们能够以比以前的研究更高的规模和分辨率研究糖基化。
蛋白质是我们细胞的主力，也是细胞的主要组成部分。另一方面，糖或碳水化合物是人体主要的能量来源之一。然而，细胞也使用糖来化学修饰蛋白质，改变它们的功能。这叫做糖基化。
该研究的第一作者、Savitski小组的研究科学家 Clément Potel解释说：“糖基化可以影响细胞如何相互附着（粘附），如何移动（运动），甚至如何相互交流（交流）。它与包括癌症和神经紊乱在内的几种疾病的发病机制有关。”
然而，糖基化一直是出了名的难以研究。细胞中只有一小部分蛋白质被糖基化，将足够的蛋白质集中在样本中进行研究（一个称为“富集”的过程）往往是费力、昂贵和耗时的。
海德堡EMBL蛋白质组学核心设施负责人，资深科学家Mikhail Savitski说：“到目前为止，还不可能以系统的规模、定量的方式、高可重复性地进行这样的研究。这些都是我们通过新方法克服的挑战。”
DQGlyco使用易于获得和低成本的实验室材料，如功能化硅珠，从生物样品中选择性地富集糖基化蛋白，然后可以精确地识别和测量。将该方法应用于小鼠脑组织样本，研究人员可以识别出超过150,000种糖基化形式的蛋白质（“蛋白质形式”），与之前的研究相比增加了25倍以上。
这种新方法的定量性质意味着研究人员可以比较和测量来自不同组织、细胞系、物种等样本之间的差异。这也使他们能够研究“微观异质性”的模式——一种蛋白质的同一部分可以被许多（有时是数百种）不同的糖基团修饰的现象。
微观异质性最常见的例子之一是人类血型，红细胞中蛋白质上不同糖群的存在决定了血型（A、B、O和AB）。这在决定一个人向另一个人输血的成功与否方面起着重要作用。
这种新方法使研究小组能够在数百个蛋白质位点上识别出这种微异质性。该研究的另一位第一作者、Savitski团队的博士生Mira Burtscher说：“我认为，普遍存在的微观异质性是人们一直假设的，但从未被清楚地证明过，因为你需要有足够的糖基化蛋白质的覆盖范围才能得出结论。”
考虑到这种方法的精度和能力，研究人员决定用它来解决一个突出的生物学问题。他们与EMBL的Michael Zimmermann小组合作，接下来测试了肠道微生物组是否对他们在大脑中观察到的糖基化特征有任何影响。Zimmermann和Savitski都是EMBL微生物生态系统横向主题的一部分，该主题由2022-26年EMBL计划“分子到生态系统”引入。
“众所周知，肠道微生物组可以影响神经功能，但分子细节在很大程度上是未知的，”Potel说。“糖基化涉及许多过程，例如神经传递和轴突引导，所以我们想测试这是否是肠道细菌影响大脑分子途径的机制。”
有趣的是，研究小组发现，与“无菌小鼠”（即在无菌环境中生长的小鼠，其体内和体表完全没有任何微生物）相比，被不同肠道细菌定植的小鼠在大脑中具有不同的糖基化模式。这种模式的改变在已知对神经功能（如认知处理和轴突生长）很重要的蛋白质中尤为明显。
这项研究的数据集通过一个新的专用应用程序公开供其他研究人员使用。此外，研究小组也很好奇这些数据是否可以用来预测糖基化位点，特别是在不同物种中。为此，他们一直在使用机器学习方法，如AlphaFold——这是一种基于人工智能的预测蛋白质结构的工具，获得了2024年诺贝尔化学奖。
“通过在小鼠数据上训练模型，我们可以开始预测人类糖基化位点的可变性，例如，”EMBL的Savitski和Saez-Rodriguez小组的博士后、该研究的另一位第一作者Martin Garrido说。“这对研究其他生物的人来说非常有用，可以帮助他们识别感兴趣的蛋白质中的糖基化位点。”
研究人员还致力于应用新方法来回答更基本的生物学问题，并了解糖基化在细胞中所起的功能作用。
