全基因组范围的超转录（hypertranscription）在人类癌症中很常见，可预测预后不良。不过这种现象背后的机制仍不清楚。

近日，福瑞德哈金森癌症研究中心领导的研究团队分析了不同癌症类型的RNA聚合酶II（RNAPII）活性，以便了解转录增加如何促进癌症进展。他们发现，组蛋白基因上的RNAPII水平升高预示着癌症的快速复发，并与染色体丢失相对应。

这篇题为“ RNA polymerase II at histone genes predicts outcome in human cancer ”的论文于2月13日发表在《Science》杂志上，有望准确预测脑膜瘤和乳腺癌的预后。

共同第一作者、目前就职于MD安德森癌症中心的Ye Zheng博士表示：“组蛋白基因可能是细胞复制的限速因子，反过来，也是肿瘤细胞过度增殖的重要指标，这一点一直被忽视。”

“这是因为目前的RNA测序方法无法检测组蛋白RNA（因其结构独特），意味着这些文库大大低估了它们的存在。我们的新方法结合了新的实验技术和计算流程，建立了一个更全面的生态系统，可以利用多种癌症的活检样本来加强肿瘤诊断和预后，”她说。

这些成果的取得受益于一种新技术，它是由福瑞德哈金森癌症研究中心Steven Henikoff团队开发的。有了这种新技术，研究人员能够更好地研究福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本的基因表达。

组织活检标本通常以FFPE样本的形式长期保存，但随着时间的推移，样本RNA会因降解而变得越来越不稳定，从而可能导致基因表达数据的质量下降。

这种名为CUTAC（Cleavage Under Targeted Accessible Chromatin）的新技术主要针对RNAPII结合的片段化DNA非编码序列，这些序列与它们调控的基因位于同一条染色体上，让科学家能够直接利用DNA来测定基因转录活性。

在利用CUTAC技术检测各种癌症类型的临床样本时，研究人员发现，与正常组织样本相比，肿瘤样本中组蛋白基因的表达显著升高。

组蛋白为染色体中的DNA提供重要的结构支持，就像缠绕DNA链的线轴一样。这些蛋白质已被深入研究，但目前大多数研究基因表达的工具都依赖于RNA测序。组蛋白RNA的独特之处在于，其结构使得RNA分子无法被现有方法检测到。

因此，组蛋白基因在肿瘤样本中的表达可能被严重低估。研究人员假设，癌细胞增殖的增加会导致组蛋白的表达非常高（或超转录），以满足细胞复制和分裂的额外需求。

为了验证他们的假设，研究人员使用CUTAC分析来全面绘制RNAPII的图谱， RNAPII将DNA转录成mRNA的前体。他们研究了脑膜瘤患者的36个FFPE样本，并采用一种新的计算方法将这些数据与近1300个公开的临床数据样本和相应的临床结果整合在一起。

在肿瘤样本中，组蛋白基因上发现的RNAPII酶信号能够可靠地区分癌症和正常样本。

组蛋白基因上的RNAPII信号还与脑膜瘤的临床分级相关，能够准确预测脑膜瘤的快速复发以及整条染色体臂丢失的趋势。将这种技术应用于13例浸润性乳腺癌患者的乳腺肿瘤FFPE样本上，也能预测癌症的侵袭性。

“我们开发的这种技术揭示了以往被忽视的癌症侵袭机制，”Henikoff教授说。“这种机制的鉴定表明，它也许能成为一种诊断癌症并可能治疗癌症的新方法。”

研究人员计划将这种技术应用于多种癌症类型的FFPE样本，以便进一步进行验证。