德国癌症研究中心（Deutsches Krebsforschungszentrum）在2025年2月13日宣布，一种保护分子可以确保肝细胞不会失去其特性。这一发现是由德国癌症研究中心（DKFZ）、赫克托耳研究所脑转化研究所（HITBR）和欧洲分子生物学实验室（EMBL）的研究人员共同完成的。这一发现对癌症医学具有极大的意义，因为多年来，细胞身份的改变作为癌变的基本原理已经成为研究的焦点。海德堡大学的研究人员证明，新发现的保护分子如此强大，它可以减缓高强度的癌症驱动因素的作用，并导致小鼠的恶性肝脏肿瘤消退。

一般来说，细胞的身份是在胚胎发育期间决定的。例如，它们分化成神经细胞或肝细胞后，其命运就注定了。只有干细胞保留了向不同方向发育的能力。然而，一旦细胞分化，它们通常会保持原状。

癌细胞可以改变自己的身份

癌细胞是不同的。它们具有重新激活胚胎程序的惊人能力，从而改变它们的身份——它们的表型。这种能力被称为不需要的或不正常的可塑性。它使肿瘤细胞脱离细胞网络并在体内迁移。一旦它们到达目标器官，细胞会再次分化，再次静止，并在该部位形成转移。

“就在不久前，人们才认识到可塑性作为癌症基本现象的重要性。”德国癌症研究中心的分子生物学家Moritz Mall说。

他的团队的目标是减少癌细胞的可塑性，从而防止恶性肿瘤的发展和扩散。要做到这一点，他们首先需要了解细胞可塑性是如何被调节的。原则上，人体内几乎所有细胞都有相同的基因组。但是，像神经细胞或肝细胞这样不同的高度特化的细胞类型是如何产生的呢？

细胞分化的阴阳

“这是唯一可能的，因为细胞有一个复杂的控制网络。”Moritz Mall解释说，“就像阴阳一样，互补的力量在这里起作用。”根据细胞类型的不同，只有某些基因被激活，而其他基因则被永久沉默。主要调控因子在这一过程中发挥着核心作用。它们开启影响特化细胞的基因，从而改变它们的特性，甚至获得干细胞的特性。

然而，对于拮抗剂知之甚少——这些拮抗剂通过关闭某些基因来防止分化细胞不必要的（重新）转化。Moritz Mall和EMBL的Judith Zaugg一起想要了解更多关于这些保护分子的信息。研究人员使用计算机程序寻找可能充当保护分子的基因开关。“我们开发了一个计算机程序来筛选守护分子必须具备的基本特性的候选分子。”Judith Zaugg解释说，“然后，我们通过计算机运行了一千多个基因开关的概况，访问了研究结果的大型数据库。”

保护分子削弱癌症驱动因素

研究小组发现了近30种不同的保护分子候选物，并决定进一步研究其中一种：PROX1（普洛斯彼罗同源盒蛋白1）。对肝癌模型的研究表明，研究小组达到了目标。Moritz Mall解释说：“事实证明，PROX1是肝细胞中非常有影响力的卫士。如果它缺失，肝细胞就会改变它们的表型。相反，肿瘤细胞的多功能性可以通过实验诱导警卫活性的增加而降低。PROX1的影响力之大让我们感到惊讶。我们在p53和Myc基因有高度癌症突变的老鼠身上测试了这种保护分子。PROX1能够克服这种强烈的癌症驱动因素的影响，并抑制肿瘤的形成，尽管这些基因存在突变。”

研究人员还发现了其他一些东西：PROX1保护分子必须全天候保持活跃才能发挥其功能。这与许多其他基因开关不同，这些基因开关就像拨动开关一样，只需要短暂激活。

仍有许多未解之谜，但已经很清楚的是，保护分子的发现可能为新疗法打开大门。如果有可能在肝脏局部增加PROX1活性，这可能是预防和治疗肝癌的一种创新方法。目前尚不清楚其他器官中是否也有类似的保护分子。Moritz Mall和Judith Zaugg相信，未来他们的研究联盟将继续取得成功。

Lim B et al: Active repression of cell fate plasticity by PROX1 safeguards hepatocyte identity and prevents liver tumourigenesis