我们知道你吃了什么：详细的蛋白质地图评估肠道健康

魏茨曼研究所的一项新研究发现了粪便样本中的所有蛋白质——来自微生物群、人体和食物的蛋白质——揭示了肠道隐藏的秘密及其对人类疾病的影响

如果我们身体里的器官会说话，那么肠道可能会泄露我们生活方式和健康状况中最隐秘的真相。在此过程中，他们的“忏悔”可能为生物医学和临床研究提供重要信息。魏茨曼科学研究所的研究人员现在已经把这种“声音”赋予了肠道。在今天发表在《细胞》杂志上的一项研究中，科学家们提出了一种方法，通过测试粪便样本，可以同时识别肠道中的所有蛋白质——包括来自食物的蛋白质、来自人体的蛋白质和来自肠道微生物群的蛋白质。因此，该方法使得以前所未有的精度和分辨率解码这些蛋白质之间的相互作用成为可能。

微生物组是这项研究的起点。来自Eran Elinav教授实验室的Rafael Valdés-Mas, Avner Leshem和Danping Zheng，与Nancy and Stephen Grand Israel国家个性化医疗中心的Alon Savidor博士合作。

魏茨曼系统免疫学系的Elinav说：“我们想超越DNA测序，这是研究微生物组的常用方法。DNA可以告诉我们肠道中存在哪些细菌，并指出它们的潜在活动。相比之下，细菌蛋白质可以直接揭示这些细菌是否活跃，它们进行何种活动，以及它们的功能如何影响人体的健康和疾病。”

识别蛋白质是一项挑战，因为它们数量众多，而且不同物种的蛋白质之间存在相似性。例如，人类基因组中大约有2万个制造蛋白质的基因，产生了数百万种蛋白质变异；使用现有的蛋白质数据库识别它们可能很复杂，而且非常耗时。魏茨曼研究所的新方法解决了这一挑战，部分是通过结合DNA测序和质谱法来生成更小的、针对患者的蛋白质图谱。

“肠道中的蛋白质是‘文字’，有一天，它们将揭示我们的肠道究竟需要什么——以及如何提供它。”

这种方法被称为IPHOMED（宿主、微生物组和饮食的综合蛋白质基因组学的缩写），它可以通过显示粪便样本中的蛋白质来自哪种细菌菌株和数量来解码整个微生物组的活动。此外，它还能识别人类肠道对来自微生物群的信号做出反应时分泌的蛋白质。综合起来，这两种来源的蛋白质可以生成人体与微生物群交流的图谱，例如，在暴露于致病细菌或抗生素时。

因此，使用这种方法，魏茨曼的研究人员发现，人类肠道可以分泌几十种以前未知的抗菌肽，它们的作用就像天然抗生素一样，杀死微生物组中的一些细菌，并最终形成微生物组的结构。这一发现可能有助于解释为什么每个人的微生物组组成是独特的，从而导致对疾病的易感性的差异。

不要再在饮食上作弊了

当研究人员认为他们已经完成了这种方法的开发时，它可以识别每个粪便样本中97%的蛋白质，这是一个很高的比率，但未能一致地表征剩下的3%似乎令人费解。进一步的研究表明，它们既不是来自微生物群，也不是来自身体组织：它们来自食物。

这一发现表明，魏茨曼方法可能能够满足营养科学长期以来的迫切需求，即提供一种非侵入性的方法来揭示一个人饮食的确切细节。为了应对这一挑战，该团队创建了一个包含数百种食品中发现的蛋白质的数据库，并识别出每种食品所特有的蛋白质。这些发展使得从粪便样本中以前所未有的精确度了解人们吃了什么成为可能。例如，当应用于从两组健康志愿者（一组在德国，另一组在以色列）收集的样本时，该方法发现两组人群的小麦消费量相似，但只有德国样本含有大量来自猪肉的蛋白质；相比之下，以色列样本中的大多数肉类蛋白质来自家禽。

在该团队进行的一项实验中，志愿者被要求在指定的日子里食用不同种类的食物，包括花生。这种方法不仅准确地确定了这些食物的食用时间，而且非常敏感，甚至可以指出每天只食用五颗花生。

在另一项实验中，研究人员能够准确地追踪胃肠道疾病患者饮食的变化。在一个案例中，该方法正确地识别出了一个新诊断为乳糜泻的孩子，他没有遵守规定的无麸质饮食。

“我们的方法可以用来判断一个人是否遵守犹太教规，或者一个人是否像他们宣称的那样是严格的素食主义者，但更严重的是，传统的饮食跟踪方法——自我报告——是出了名的不准确。更精确和详细地了解人们吃了什么，即使他们的一餐很复杂，由多种成分组成，也可以帮助确定一餐中哪些成分对健康有益，哪些是有问题的。”

推进疾病的诊断和治疗

为了探索他们的新方法在疾病诊断和治疗中的应用，科学家们将其应用于炎症性肠病患者的粪便样本，炎症性肠病的特征是受饮食和微生物组影响的严重肠道炎症。对来自以色列、德国和美国的研究参与者的样本进行分析，可以从分子的细节上解码人类肠道和肠道微生物群之间改变的相互作用，这些相互作用推动了这种疾病的起源。这项研究发现了几十种新的蛋白质，这些蛋白质可能成为未来治疗这种目前无法治愈的疾病的药物的潜在靶点。研究人员还确定了人类和细菌蛋白质，这些蛋白质一起使用，可以开发成新的生物标志物，用于诊断疾病的类型，评估其严重程度并跟踪其进展。这些新探针有望优于钙保护蛋白，钙保护蛋白是唯一临床批准的炎症性肠病生物标志物。

此外，通过对患者饮食的IPHOMED分析，研究人员能够量化患者对肠道疾病营养疗法的依从性，并将他们对这种饮食的坚持程度与炎症控制的改善联系起来。此外，他们成功地将这种非侵入性方法应用于检测小肠疾病，小肠是健康人从食物中吸收大部分蛋白质的细长管道。由于小肠是出了名的难以观察和接近，这种疾病不可能通过传统方法被发现。

Elinav说：“总的来说，肠道中的蛋白质就是‘话语’，有一天，它们会让我们确切地听到肠道在告诉我们什么，从而学会准确地给予它们所需的帮助。这种能力将帮助研究人员为各种疾病设计个性化的营养和医疗干预措施，特别是那些受微生物群影响的疾病，包括炎症、代谢、恶性和神经退行性疾病。”

科学数据

使用最新的高通量方法，IPHOMED同时鉴定了来自微生物组的多达15,268种细菌蛋白质，人体分泌的多达528种蛋白质和来自食物的多达1,041种蛋白质。