RNA剪接是基因表达中一个至关重要的细胞过程。当基因从DNA转录为信使RNA（mRNA）后，RNA中不编码蛋白质的部分——即内含子——会被剪掉，而编码部分则被拼接在一起。这一过程由一个名为剪接体的大型蛋白质-RNA复合物控制。

麻省理工学院的生物学家最近发现了一个新的调控层，它有助于决定剪接体将靶向哪些mRNA分子上的位点。研究团队发现，这种调控方式影响了大约一半人类基因的表达，并且在动物和植物中也广泛存在。这些发现表明，RNA剪接这一基因表达的基础过程，比之前所知的要复杂得多。

“在更复杂的生物体中，例如人类，剪接过程比在酵母等模式生物中复杂得多，尽管这是一个非常保守的分子过程。人类的剪接体上有许多‘附加装置’，使其能够更高效地处理特定的内含子。这种系统的优点之一可能是它允许更复杂的基因调控类型。”麻省理工学院研究生、该研究的主要作者Connor Kenny说。

麻省理工学院的Uncas和Helen Whitaker生物学教授Christopher Burge是这项研究的资深作者，该研究发表在《Nature Communications》上。

RNA剪接的发现与机制

RNA剪接是在20世纪70年代末发现的一种过程，它允许细胞精确控制携带构建蛋白质指令的mRNA转录物的含量。每个mRNA转录本包含编码区（外显子）和非编码区（内含子），还包括作为信号的位点，指示剪接应在何处发生，从而使细胞能够为所需的蛋白质组装正确的序列。这一过程使单个基因能够产生多种蛋白质；在进化的时间尺度上，当不同的外显子被包含或排除时，剪接也可以改变基因和蛋白质的大小和内容。

剪接体在内含子上形成，由蛋白质和被称为小核RNA（snRNA）的非编码RNA组成。在剪接体组装的第一步，一个名为U1 snRNA的snRNA分子结合到内含子起始的5'剪接位点上。此前，人们一直认为5'剪接位点与U1 snRNA之间的结合强度是内含子是否被剪接出mRNA转录本的最重要决定因素。

然而，在这项新研究中，麻省理工学院的研究团队发现，一个名为LUC7的蛋白质家族也会影响剪接是否发生，但仅针对人类细胞中内含子的一个子集，比例高达50%。在本研究之前，人们已知LUC7蛋白与U1 snRNA相关，但其确切功能尚不清楚。人类细胞中有三种不同的LUC7蛋白，Kenny的实验揭示了其中两种蛋白与一种5'剪接位点特异性结合，研究人员将其称为“右旋”；第三种人类LUC7蛋白则与另一种不同的类型结合，研究人员将其称为“左旋”。

研究人员发现，大约一半的人类内含子包含一个右旋或左旋位点，而另一半似乎不受LUC7蛋白相互作用的调控。这种调控方式似乎增加了一层额外的调节机制，有助于更高效地去除特定的内含子。

Kenny说：“这篇论文表明，这两种不同的5'剪接位点亚类存在，并且可以相互独立地进行调节。这些核心剪接过程实际上比我们之前认为的要复杂得多，这就需要我们对这些高度保守的分子过程进行更仔细的研究。”

从疾病到进化：剪接调控的广泛意义

此前的研究表明，与右旋剪接位点结合的LUC7蛋白之一的突变或缺失与血癌有关，包括约10%的急性髓性白血病（AML）。在这项研究中，研究人员发现，失去LUC7L2基因拷贝的AML患者在右旋剪接位点上的剪接效率低下。在早期研究中，这些癌症也发生了相同类型的代谢改变。

Burge说：“了解LUC7蛋白的缺失如何改变剪接，可以帮助设计利用这些剪接差异来治疗AML的疗法。也有用于其他疾病的小分子药物，如脊髓性肌萎缩症，可以稳定U1 snRNA与特定5'剪接位点之间的相互作用。因此，了解特定LUC7蛋白如何影响特定剪接位点上的这些相互作用，有助于提高这类小分子的特异性。”

研究人员与德国哈勒-维滕贝格马丁·路德大学教授Sascha Laubinger合作，发现植物中的内含子也有由Luc7蛋白调控的右旋和左旋5'剪接位点。分析表明，这种剪接方式出现在植物、动物和真菌的共同祖先中，但在真菌与植物和动物分离后不久，这种剪接方式从真菌中消失了。

Kenny说：“我们对剪接如何工作以及核心成分的了解，实际上来自于相对古老的酵母遗传学研究。我们发现，人类和植物往往有更复杂的剪接机制，有额外的成分可以独立调控不同的内含子。”

研究人员现在计划进一步分析Luc7蛋白与mRNA和剪接体其余部分相互作用形成的结构，这将帮助他们更详细地了解不同形式的Luc7如何与不同的5'剪接位点结合。