在这样的背景下，锦州医科大学的研究人员挺身而出，决心揭开这层神秘面纱。他们聚焦于 Mn 诱导帕金森综合征中，小胶质细胞线粒体自噬对神经炎症的调控机制，相关研究成果发表于《Journal of Neuroinflammation》。该研究不仅为理解 Mn 神经毒性提供了新视角，更为治疗 Mn 诱导的神经疾病带来了新希望。
研究人员在探索这一难题时，运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，选用 80 只 6 - 8 周龄的雄性 C57BL/6 小鼠，将其分为对照组、不同剂量 Mn 暴露组、尿石素 A（Urolithin A，UA）对照组和 UA 预处理组，通过腹腔注射给予相应处理，以此模拟不同的体内环境。细胞实验则选取 BV2 小鼠小胶质细胞，对其进行不同浓度 Mn 处理和 UA 预处理，研究细胞层面的变化。此外，单细胞核 RNA 测序（single-nucleus RNA-sequencing，snRNA-seq）技术的运用，为深入分析基因表达变化提供了有力支持，帮助研究人员从分子层面揭示潜在机制。
下面让我们一同深入了解他们的研究成果：
- Mn 过量暴露导致小鼠异常神经行为和神经炎症损伤：通过猫步步态分析和旷场实验评估小鼠神经行为，发现 Mn 处理后的小鼠步态异常，站立时间和步周期增加，步幅长度减小；在旷场实验中，总距离和平均速度降低，不动时间增加。同时，Mn 在纹状体区域积累，神经细胞凋亡增多，小胶质细胞形态改变，细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平和炎症细胞因子（iNOS、TNF-α、IL-6 和 IFN-γ）表达显著上升，表明小胶质细胞介导的神经炎症损伤在 Mn 暴露诱导的神经行为功能障碍中起重要作用。
- Mn 过量暴露损害小胶质细胞线粒体功能：研究人员对小鼠纹状体和 BV2 细胞进行检测，结果显示，Mn 暴露导致线粒体质量减少、线粒体 ROS（mtROS）水平升高、线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential，MMP）降低，ATP 水平也显著下降。这一系列变化表明，Mn 诱导的线粒体功能障碍可能是驱动小胶质细胞介导的神经炎症损伤的重要因素。
- Mn 过量暴露抑制小胶质细胞线粒体自噬：利用免疫荧光染色和蛋白质免疫印迹法评估线粒体自噬，发现随着 Mn 浓度增加，线粒体自噬呈现先增强后抑制的趋势。低、中剂量 Mn 处理时，相关蛋白变化显示线粒体自噬激活；高剂量 Mn 处理时，线粒体自噬受到抑制，这表明过量 Mn 暴露抑制小胶质细胞线粒体自噬，可能引发有害的炎症反应。
- 药物激活线粒体自噬改善 Mn 暴露引起的线粒体功能障碍：以 UA 作为线粒体自噬诱导剂进行干预实验，结果令人惊喜。UA 预处理显著上调了小胶质细胞线粒体自噬活性，增加了线粒体质量，降低了 mtROS 水平，提高了 MMP 和 ATP 水平。这充分表明，UA 预处理能有效减轻过量 Mn 暴露导致的小胶质细胞线粒体自噬抑制和线粒体功能障碍。
- UA 预处理改善 Mn 处理小鼠的神经功能并减轻神经炎症：进一步研究发现，UA 预处理的小鼠在步态协调和运动功能方面明显改善，神经细胞凋亡减少，小胶质细胞激活减弱，细胞内 ROS 水平和炎症细胞因子表达降低，而 Mn 在纹状体的积累不受影响。这有力地证明了 UA 上调线粒体自噬，可减轻神经行为损伤和有害的神经炎症反应。
- 上调小胶质细胞线粒体自噬通过抑制 mtDNA-STING 信号通路减轻 Mn 诱导的神经炎症：对 Mn 暴露小鼠的纹状体进行 snRNA-seq 分析，发现 Mn 暴露激活了小胶质细胞的 cGAS-STING 信号通路，增加了线粒体 DNA（mtDNA）水平。而 UA 预处理可抑制该通路激活，减少 mtDNA 水平。这表明 UA 上调小胶质细胞线粒体自噬，能够通过 mtDNA-STING 信号通路减轻 Mn 诱导的神经炎症损伤。
综合来看，该研究明确了过量 Mn 暴露抑制小胶质细胞线粒体自噬，进而导致线粒体功能障碍和神经炎症损伤。同时揭示了小胶质细胞 mtDNA-STING 信号通路在这一过程中的关键作用，为治疗 Mn 诱导的神经毒性提供了潜在的干预靶点。不过，研究也存在一定局限性，比如实验主要在小鼠和细胞模型上进行，其结果向人体转化的有效性还需进一步验证；此外，虽然发现了线粒体自噬与神经炎症之间的关联，但具体的调控细节仍有待深入挖掘。未来，期待更多研究能够填补这些空白，为攻克 Mn 诱导的神经疾病带来更多曙光。
