威斯达研究所（The Wistar Institute）的研究人员近日发现了一种过去未知的机制，即侵袭性脑癌如何对免疫细胞进行重编程，使其从对抗癌症转变为促进肿瘤生长。

这项研究成果于2月28日发表在《Cancer Discovery》杂志上。

大脑和神经系统的肿瘤是癌症中最致命的形式之一，确诊患者在未来五年内存活的几率大约为三分之一。免疫疗法在对抗某些脑癌方面取得了进展，但在很多病例（尤其是胶质母细胞瘤）中，肿瘤浸润性中性粒细胞的存在是这些疗法无法发挥作用的关键因素。

中性粒细胞是一种白细胞，免疫系统利用它在癌症早期阶段发起攻击。然而，科学家们发现，如果肿瘤在人体的初步防御中存活下来并继续生长，那么这些与肿瘤相关的中性粒细胞就开始为肿瘤工作，而不是对抗它。

如今，科学家们知道了胶质母细胞瘤是如何对中性粒细胞进行重编程的。在他们的新论文中，威斯达研究所的Filippo Veglia博士及其团队着手探究中性粒细胞的重编程机制，以及如何阻止它。

在临床前模型中，研究人员分析了几乎仅在脑肿瘤中发现的中性粒细胞亚群。结果显示，这些肿瘤浸润性中性粒细胞中有25%-30%表达CD71蛋白，而脑肿瘤外的其他大多数中性粒细胞中则没有表达这种蛋白。

研究团队测试了肿瘤内CD71+中性粒细胞的免疫抑制活性，发现它们降低了免疫系统活性，而CD71-中性粒细胞则没有这种效果。他们发现，在缺氧环境中，这些免疫抑制效应会增强，而这些区域正是CD71+中性粒细胞出现的地方。

进一步分析显示，缺氧的CD71+中性粒细胞表达了一个额外的基因ARG1，正是这个基因导致了免疫抑制效应。如果没有ARG1，即使是缺氧的CD71+中性粒细胞也不会抑制免疫系统。

研究团队推测，缺氧与葡萄糖代谢之间的相互作用可能是免疫抑制的根本原因。他们发现，脑肿瘤内的中性粒细胞显示出葡萄糖代谢增加和乳酸积累的迹象。

通过抑制葡萄糖代谢和CD71+中性粒细胞处理乳酸的能力，研究人员消除了中性粒细胞抑制免疫反应的能力，这证明了葡萄糖代谢和乳酸积累对于免疫抑制重编程至关重要。

至此，研究人员已经知道，缺氧的CD71+中性粒细胞通过葡萄糖代谢和乳酸积累获得了ARG1表达，这会导致中性粒细胞抑制免疫系统。那么，葡萄糖代谢和乳酸积累为什么会导致ARG1表达？

他们从一项研究中获得灵感，对组蛋白乳酸化的过程进行了研究。组蛋白的某些变化可以导致基因的开启或关闭。在组蛋白乳酸化过程中，未完全代谢的乳酸会产生副产物，这些副产物将乳酸基团添加到组蛋白上，而这些经过修饰的组蛋白会导致基因表达发生变化。

研究人员发现，与CD71-中性粒细胞相比，CD71+中性粒细胞显示出更高的组蛋白乳酸化标记水平，而且在ARG1基因区域，组蛋白乳酸化标记也很高，这表明组蛋白乳酸化过程导致ARG1基因开启。通过选择性地关闭中性粒细胞进行组蛋白乳酸化的能力，研究人员成功地降低了ARG1的表达。

Veglia博士及其团队整理出中性粒细胞重编程的全过程：中性粒细胞浸润脑肿瘤；缺氧的肿瘤区域招募中性粒细胞，包括表达CD71的中性粒细胞；缺氧的CD71+中性粒细胞增加葡萄糖代谢，导致乳酸生成增加；多余的乳酸导致组蛋白乳酸化；组蛋白乳酸化导致ARG1表达；而ARG1表达抑制其他免疫细胞的活性和信号传导。

之后，他们开发出一种方法来阻止促癌效应。他们使用了抗癫痫药物isosafrole，它能抑制一种关键的乳酸处理酶。在临床前测试中，isosafrole治疗可减少组蛋白乳酸化，导致ARG1表达受损和缺氧CD71+中性粒细胞的免疫抑制，而不会对其他免疫细胞产生负面影响。

通过将isosafrole治疗与一种靶向脑癌的免疫疗法相结合，研究人员克服了对免疫疗法的耐药性，并在临床前模型中显著减缓了肿瘤进展。

Veglia博士表示：“我们的研究显示了脑肿瘤如何一步步导致免疫系统的中性粒细胞成为癌症治疗的致命障碍。临床前数据显示，isosafrole治疗能够破坏中性粒细胞的重编程，让预后不良的脑肿瘤对免疫治疗产生应答。我们期待未来的研究能够完善这种策略，以对抗一些最致命的癌症。”