两项新研究为开发能够从根本上抑制癌症失控性生长的创新分子疗法迈出了重要一步。在最近发表于《Nature》的两篇论文中，由哈佛大学化学与化学生物学系（CCB）领导的科学家团队展示了小分子和基因突变如何改变癌细胞中相同的蛋白质相互作用。这些研究为两个领域提供了见解：发现新的“分子胶”和理解癌细胞内基因突变的影响，为治疗策略奠定了基础。

“我们的研究集中在理解髓母细胞瘤（一种儿童脑癌）中特定突变如何模拟‘分子胶’的作用以驱动致癌过程。”高级作者、化学与化学生物学副教授Brian Liau说，“在这些研究过程中，我们详细描述了基因突变和化学模式如何汇聚以改变蛋白质相互作用。”

分子胶是小分子，它们迫使通常不会相互作用的两种蛋白质结合。这会触发细胞的天然“垃圾处理系统”降解其中一种蛋白质。研究人员一直在探索利用分子胶靶向致病蛋白的可能性。

由于这些相互作用的复杂性和难以发现，许多相互作用此前未被利用。然而，这项研究揭示了一个新的框架和机制，可用于设计分子胶以影响特定的蛋白质相互作用和功能。

该研究由Liau实验室的成员主导，包括共同作者Megan Yeo、Olivia Zhang、Ceejay Lee、Idris Barakat和Nicholas Chen（均为CCB Griffin研究生院的博士生）；博士后Jiaming Lee、Pallavi Gosavi、Hui Si Kwok、Stefan Harry和Amanda Waterbury，以及研究助理Irtiza Iram。

其中一项研究探讨了分子胶如何改变关键的蛋白质相互作用网络。研究人员发现，分子UM171作为一种胶，可以触发CoREST复合体的降解，CoREST是一个控制基因访问的组织系统。UM171通过与组蛋白去乙酰化酶（HDAC）结合并将其与蛋白降解效应酶KBTBD4连接，从而发挥作用。这些发现展示了如何利用胶靶向传统上被认为不可成药的蛋白质（如CoREST），为药物设计提供了新策略。

“这种小分子如何工作一直是该领域的一个大问题，因为当时没有人确切知道它是一种分子胶。”Zhang说，“我们采用多学科方法，结合功能基因组学和结构生物学，为我们提供了新的见解。”

在另一项研究中，研究人员调查了KBTBD4蛋白中的致癌突变，这种突变常见于一种脑癌。这些突变通过改变蛋白质的连接方式，将正常的细胞相互作用转变为有害的相互作用，导致CoREST复合体异常降解。

该团队能够识别KBTBD4中的哪些突变有助于癌症，并利用冷冻电镜（cryo-EM）在原子水平上“看到”这些突变。结合这些技术，团队发现癌症突变改变了蛋白质的结构和功能，类似于UM171和KBTBD4的相互作用。

“如果没有结构，很难想象这些插入突变实际上做了什么，因为它们发生在蛋白质的柔性区域，所以冷冻电镜结构非常有帮助。”Yeo说，“看到小分子与这些癌症突变的直接叠加非常令人震惊，没有这种技术我们无法想象。”

这项研究的一个显著特点是其对“汇聚”的关注，即小分子和基因突变在功能和结构上精确地相互模仿。

在Liau实验室中，研究人员探索了如何通过理解一种机制来指导另一种机制的开发和应用。

“找到这些分子胶分子非常困难，因此如果能够利用遗传学来寻找它们，将非常有帮助。”Liau说，“这种化学遗传学汇聚是一个新的范式。”

展望未来，Liau实验室计划进一步探索这些分子策略，寻找更多能够诱导新蛋白质相互作用的基因突变，以辅助化学设计。这项研究的潜在意义为理解蛋白质靶点和小分子药物发现提供了新策略。

“我对我们的研究可能发展的方向感到兴奋。”Liau说，“其意义不仅限于癌症，还可能重塑我们研究多种疾病的方法。”