海马体的突触可塑性包括加强相关连接和削弱不相关连接。这种突触连接的破坏，被称为长期抑制（LTD），可以通过两种不同的途径发生：NMDA受体的活动或代谢性谷氨酸受体（mGluRs）的活动。

依赖于mglur的LTD，需要在突触上立即翻译mRNAs，似乎在脆性X综合征中出错，脆性X综合征是一种遗传疾病，源于FMRP蛋白的缺失，以智力残疾和自闭症为特征。可能的结果是，模拟脆性X染色体的小鼠在海马体中表现出蛋白质合成调节的改变，树突棘的增加和过度活跃的神经元。

针对脆性X染色体的治疗方法侧重于降低mGluR通路并抑制突触的蛋白质合成，在小鼠身上已经成功地抑制了这些特征，但在人类临床试验中却一再失败。但根据一项新的研究，另一种途径——通过NMDA受体——可能会提供更好的结果。研究表明，通过NMDA受体亚基GluN2B发出的信号也可以降低小鼠的脊柱密度，减轻脆性x连锁性状。

“你不需要直接调节蛋白质合成，”不列颠哥伦比亚大学精神病学教授和神经科学主席Lynn Raymond说，他没有参与这项工作。相反，GluN2B亚基部分的激活可以间接地改变在突触上翻译的mRNAs的平衡。“这只是拼图的另一块，但我认为这是非常重要的一块，”她说。

蒙特利尔神经病学研究所医院的神经病学和神经外科教授Wayne Sossin没有参与这项研究，他说，这一发现是否会推进脆性X染色体的治疗还有待观察。他说，多个研究小组已经通过改变突触上发生的事情，治愈了小鼠的脆性x样特征。“以多种方式改变翻译似乎会改变失去FMRP时的平衡。目前还不清楚这对FMRP有多具体。”

在非离子性NMDA信号传导过程中，树突棘的结构变化依赖于野生型小鼠突触上的蛋白质合成，而不依赖于脆性X模型小鼠。在这项新研究中，同一个研究小组移除了动物海马体CA1区域的这条通路，以了解它对脆性x相关特征的贡献。

研究人员在这项新工作中发现，携带GluN2A亚基蛋白尾部（称为C端结构域）的小鼠，取代了与GluN2B亚基相关的结构域，表现出脆弱的x样特征，包括突触中蛋白质合成的增加。他们报告说，GluN2B亚基c端结构域的缺失也会导致被翻译的mRNAs种类发生变化，从而导致LTD的夸大。

对于局部蛋白质合成和这种形式的LTD，“体积控制是通过NMDA受体的这一部分，”该研究的首席研究员、麻省理工学院神经科学教授马克·贝尔说。

贝尔和他的同事发现，脆性X模型小鼠与携带过量GluN2B c端结构域的小鼠杂交，产生的幼崽没有这些脆性X特征。用Glyx-13药物治疗的模型动物也显示出典型的蛋白质合成水平，并且对声音诱发癫痫的易感性降低。Glyx-13被认为是针对NMDA受体的GluN2B亚基。这项研究发表在2月20日的《Cell Reports》上。

Sossin说，这些发现促进了该领域对非电离性信号如何导致树突棘密度下降的理解，但尚不清楚这与行为之间的关系。“你知道这些脊椎通过这条通道收缩。这对学习和记忆意味着什么？”

Sossin补充说，根本性的差异——比如异常的蛋白质合成纠正何时会产生影响，或者人类和啮齿动物的大脑如何对变化做出反应——可能意味着有效的脆性X治疗不适用于人类。

Bear说，然而，小鼠和人之间的差异并不是过去mGluR拮抗剂临床试验失败的原因。他补充说，参与者的神经元表现出“对信号通路丧失的快速适应”，为治疗产生效果留下了最短的时间，但小鼠在后来的分析中表现出类似的反应。“我们非常有信心，将mGluR作为攻击目标可能没有任何问题。”

Bear和他的同事们计划检验小鼠对Glyx-13等治疗是否表现出与对mGluR拮抗剂相同的快速适应。尽管新的发现并没有立即指出治疗人类脆性X综合征的新方法，但他说，他希望它能激励其他人追求这一研究途径。“我真正希望的是，这是一种催化剂，让人们在疾病的背景下注意到这一点。”