由赖斯大学的杨高（Yang Gao）领导的研究团队揭示了腺苷脱氨酶1（ADAR1）的分子机制新见解。ADAR1是一种调节核糖核酸（RNA）诱导免疫反应的蛋白质。他们的研究结果于3月17日发表在《分子细胞》杂志上，可能会为治疗自身免疫性疾病和增强癌症免疫疗法开辟新途径。

ADAR1将双链RNA中的腺苷转化为肌苷，这一过程对于防止不必要的免疫反应至关重要，然而此前这一编辑过程的分子基础尚不清楚。通过详细的生化分析和结构分析，研究人员发现，ADAR1的编辑活性取决于RNA序列、双链长度以及编辑位点附近的错配情况。ADAR1与RNA结合的高分辨率结构揭示了其RNA结合、底物选择和二聚化的机制。

“我们的研究全面揭示了ADAR1如何识别和处理RNA，”杨高说，他是生物科学助理教授，也是德克萨斯癌症预防与研究所（CPRIT）学者。“这些见解为针对ADAR1相关疾病的新疗法铺平了道路。”

研究人员利用生化和RNA测序分析，探索疾病相关突变如何影响ADAR1的功能，结果表明，特定突变会损害较短RNA双链的编辑。这些结果可能与自身免疫性疾病中观察到的缺陷有关。这项研究强调了RNA结合域3在维持ADAR1活性和稳定性中的关键作用。

此外，科学家们通过高分辨率结构模型揭示了ADAR1与RNA之间以前未知的相互作用。这些发现为理解ADAR1突变如何导致疾病以及如何调节编辑活性以获得治疗益处提供了框架。

研究人员表示，他们希望利用这些见解开发能够增强或抑制ADAR1活性的靶向治疗，具体取决于疾病背景。这在癌症免疫疗法中可能很有价值，因为调节ADAR1水平可能会增强免疫系统识别和攻击肿瘤的能力。

了解ADAR1的结构和生化特性，也有助于设计能够精细调节RNA编辑以实现特定治疗目标的药物，其潜在应用包括基因治疗和精准医疗。此外，该研究的发现可能会广泛影响针对RNA结合蛋白的药物发现工作。

“我们对ADAR1的结构见解为设计能够调节疾病状态下RNA编辑的小分子或工程蛋白提供了坚实基础，”该研究的第一作者、杨高实验室的博士后研究员邓翔宇（Xiangyu Deng）说。

尽管该研究取得了显著成果，但也存在局限性，例如主要使用合成RNA底物，这可能无法完全反映细胞中天然RNA结构的复杂性。然而，总体而言，这项研究显著推进了我们对ADAR1介导的RNA编辑分子基础的理解，并为开发RNA靶向疗法奠定了基础，这些疗法可能会通过提供结构和生化路线图为治疗自身免疫性疾病、癌症和其他疾病带来变革。

“随着我们继续在更复杂的生物系统中探索ADAR1的功能，我们希望发现新的治疗策略，利用其RNA编辑能力，”杨高说。

该研究的共同作者包括休斯顿卫理公会研究所神经再生中心的李娜（Lina Sun）、拉什米·巴萨瓦拉杰（Rashmi Basavaraj）和翁一兰（Yi-Lan Weng），以及贝勒医学院维纳和马尔斯·麦克莱恩生物化学与分子药理学系的张敏（Min Zhang）和王进（Jin Wang）。该研究由韦尔奇基金会、CPRIT、赖斯创业基金和美国国立卫生研究院资助。