胶质母细胞瘤（GBM）一直是治疗难度最大的癌症之一，即使是免疫治疗也难以奏效。然而，迈阿密大学米勒医学院下属西尔维斯特综合癌症中心的一项新研究指明了新方向。

研究人员发现，抑制一种名为ZNF638的蛋白质会触发抗病毒免疫反应，使免疫检查点抑制剂更有效。这一发现不仅提供了一种潜在的治疗策略，还确定了ZNF638可作为生物标志物，为患者提供个性化免疫治疗。

这项研究结果于3月17日发表在《The Journal of Clinical Investigation》杂志上。

尽管胶质母细胞瘤的发病率很高，但其治疗效果在过去20年内几乎没有改善。由于这种疾病具有强烈的免疫抑制微环境，不同患者的表现千差万别，且手术条件也极具挑战性，因此治疗起来仍然非常困难。

资深作者、西尔维斯特综合癌症中心的神经外科医生兼研究员Ashish H. Shah博士称：“脑肿瘤是医学领域中最可怕的敌人之一。我们目前的治疗方案远远不够。”

免疫检查点抑制剂疗法目前已经成功治疗十多种不同的癌症，但由于脑癌处于强烈的免疫抑制环境中，这种疗法在个别病例中的尝试基本上都以失败告终。

了解如何让免疫检查点疗法对胶质母细胞瘤患者更有效——或者至少有效——对于了解如何更好地治疗患者至关重要。根据Shah的新研究，病毒模拟可能是答案。

病毒模拟

病毒模拟（viral mimicry）是癌症治疗领域的一种先进工具。它的目标是欺骗身体，使其认为肿瘤内有病毒感染，从而引发免疫反应。在数百万年的进化过程中，人类基因组已收集了人类内源性逆转录病毒的病毒片段。

在大多数情况下，人体会通过各种机制，特别是HUSH蛋白复合体，使这些逆转录病毒基因沉默。在病毒模拟过程中，临床医生会激发患者体内这些不活跃的病毒片段“不再沉默”。这些古老的片段不足以引发真正的病毒感染，但它们仍会触发抗病毒免疫反应。这种抗病毒反应使肿瘤对免疫治疗更敏感。

“我们正在利用进化来攻击肿瘤。”Shah说。2015年，病毒模拟首次成功应用在卵巢癌上，使肿瘤对免疫检查点抑制剂更敏感。此后，它又被用于至少四种其他癌症，但在Shah的新研究开始之前，它还没有成功应用于脑肿瘤。

让古老的病毒不再沉默

不过，Shah及其团队也面临着一个棘手的问题：如何利用病毒模拟让免疫检查点抑制剂对胶质母细胞瘤起作用。

为此，他们转向了ZNF638，这是一组保持逆转录病毒沉默的蛋白质中的关键调节因子。通过抑制肿瘤中的ZNF638，他们可能会引发病毒模拟反应，最终让免疫检查点抑制剂能有效治疗胶质母细胞瘤。

研究人员首先搜索了癌症数据库，记录ZNF638与免疫相关因素（如免疫细胞浸润）之间的关联。他们分析了胶质母细胞瘤患者的遗传数据，发现对免疫检查点抑制剂疗法应答更好的患者有着较低的ZNF638表达和更高的生存率。

基于细胞的实验和单细胞RNA测序显示，ZNF638表达低的肿瘤往往有更多的免疫细胞浸润，且逆转录病毒的监测系统处于活跃状态。这种ZNF638与抗病毒的关联在已发表的患者数据中也能看到。以ZNF638为靶点也许能在肿瘤中产生“病毒模拟”条件。

有了这些结果，研究人员在临床前试验中测试了抑制ZNF638的影响，只靶向肿瘤细胞中的ZNF638，而不影响健康的脑组织。将ZNF638抑制与免疫检查点抑制剂疗法相结合，改善了治疗效果：ZNF638抑制减少了肿瘤生长，增加了T细胞浸润，并延长了生存时间。

“最令人惊讶的发现是在临床数据中，ZNF638低表达的患者对免疫治疗的应答有所改善，”共同作者Jay Chandar谈道。“这有力地支持了我们的整个想法，即敲降ZNF638会使肿瘤对免疫疗法更敏感。”

这些令人鼓舞的结果表明，ZNF638有望成为一种生物标志物来协助定制个性化治疗方案。Shah表示，免疫检查点抑制剂目前尚未被批准用于胶质母细胞瘤的治疗。以ZNF638作为生物标志物预测哪些患者可能会对检查点抑制剂疗法产生应答，从而改变这一现状。

研究团队的长期目标仍是开发一种能够穿透大脑的药物，以靶向胶质母细胞瘤中的ZNF638，让检查点抑制剂疗法能够有效治疗更多患者。“到那时，我们真的会改变游戏规则。”Shah说。