《Cell》首次活产胚胎干细胞系嵌合猴

中国的一组研究人员首次报道了一只活产的猴子，其中含有大量来自猴子干细胞系的细胞。这只“嵌合”猴子是由来自同一种猴子的两个基因不同的胚胎的细胞组成的。这一点之前已经在大鼠和小鼠身上得到证实，但直到现在，还没有在其他物种，包括非人类灵长类动物身上得到证实。这项研究的细节发表在11月9日的《Cell》杂志上。

猴子胚胎干细胞（ESCs）的研究重点是探索和优化猴子ESCs在不同多能状态下的特性，并提高其在宿主胚胎中的植入效率。这篇文章总结了研究成果，表明通过优化程序和严格的管道筛选，猴子naive ESCs能够高效地发育成生殖细胞和胎盘，并在嵌合猴中发挥出高的功能贡献。这对于研究灵长类动物的naive多能性和非人灵长类动物的基因工程具有重要意义。通过生成嵌合动物，即早期胚胎与同源细胞互补，可以证明哺乳动物多能干细胞具有植入前胚胎细胞样的（naive）多能性。这种naive多能性在啮齿动物中得到了很好的证明，但在其他物种，包括非人灵长类动物中，由于供体细胞无法匹配宿主胚胎的发育状态，嵌合性很差。因此，系统地测试各种培养条件以建立猴子naive胚胎干细胞，并优化嵌合胚胎培养的程序，这对于研究来说是非常重要的进展。

利用猴子ESCs，科学家们可以创建了一些疾病的模型，如帕金森病、阿尔茨海默病等。这为研究这些疾病的发病机制以及开发新的治疗方法提供了强大的工具。虽然仍处于早期阶段，但猴子ESCs在再生医学中也具有巨大的潜在应用价值。例如，它们可能被用于生成特定的细胞或组织类型，以替代或修复受损的细胞或组织。

这项工作可以帮助我们产生更精确的猴子模型，用于研究神经系统疾病以及其他生物医学研究。

研究中使用的猴子是食蟹猴，也被称为食蟹猴或长尾猕猴，这是一种在生物医学研究中常见的灵长类动物。研究人员首先利用从7天大的囊胚胚胎中取出的细胞建立了9个干细胞系。然后，他们将这些细胞系置于培养环境中，以增强它们分化成不同细胞类型的能力。

他们对这些细胞进行了许多不同的测试，以确认它们是多能性的——有能力分化成创造活体动物所需的所有细胞类型。干细胞也被标记上绿色荧光蛋白，这样研究人员就能确定在任何发育和存活的动物中，哪些组织是从干细胞中生长出来的。

最终，他们选择了一个特定的干细胞子集，将其注射到早期猴子桑葚胚(4到5天大的胚胎)中。这些胚胎被植入雌性猕猴体内，结果有12只怀孕，6只活产。

分析证实，一只活着出生的猴子和一个流产的胎儿基本上是嵌合的，它们全身都含有从干细胞中生长出来的细胞。两人都是男性。研究人员使用绿色荧光蛋白标签来确定哪些组织含有来自注射干细胞的细胞。他们还使用基因测序和其他测试来确认在不同器官中存在干细胞来源的组织。

他们测试的含有干细胞来源细胞的组织类型包括大脑、心脏、肾脏、肝脏和胃肠道。在活体猴子中，干细胞在不同组织类型中的贡献从21%到92%不等，在测试的26种不同组织类型中平均为67%。猴子胎儿的这一数字较低。

在这两种动物身上，他们还证实了在睾丸和最终发育成精子细胞的细胞中存在干细胞衍生细胞。

“这是该领域长期追求的目标，”中国科学院(CAS)的通讯作者Zhen Liu 说。“这项研究不仅对理解包括人类在内的其他灵长类动物的幼稚多能性有意义，而且对基因工程和物种保护也有相关的实际意义。”

“在这项研究中，我们提供了强有力的证据，证明猴子的多能干细胞具有在体内分化成组成猴子身体的各种组织的能力，”华大基因研究所和中科院的共同通讯作者Miguel Esteban说。“这项研究加深了我们对灵长类动物多能干细胞发育潜力的理解。”

“这项工作有助于我们更好地理解灵长类细胞的幼稚多能性，”中国科学院的共同通讯作者Qiang Sun补充说。“在未来，我们将通过优化干细胞的培养条件，干细胞植入囊胚的培养条件，或两者兼有，试图提高这种方法产生嵌合猴子的效率。”

研究人员还计划进一步探索胚胎在宿主动物体内存活的机制，他们说这将有助于提高嵌合体产生的效率。