研究人员揭示了马非凡耐力背后的一个秘密——KEAP1基因的突变，该基因可以促进能量产生，同时防止细胞氧化应激。这些发现揭示了一种独特的进化适应，这种进化适应造就了自然界最强大的运动员之一，对人类医学有潜在的影响。他们还强调了重新编码de novo停止密码子——一种被认为仅限于病毒的策略——如何促进脊椎动物的适应。

马的速度和耐力长期以来备受赞誉，它们具有非凡的生理适应能力，使它们成为出色的耐力赛跑者，尤其是考虑到它们的体型。它们吸收、运输和利用氧气的能力被广泛认为是非凡的，最大耗氧量（VO2max）是人类优秀运动员的两倍多。尽管马骨骼肌中线粒体的密集浓度提高了能量的产生，从而实现了这些壮举，但它也推动了活性氧（ROS）的产生，这可能导致严重的组织损伤和细胞功能障碍。马进化出的分子机制来管理由其异常的线粒体活动引起的氧化应激仍然未知。

为了解决这一知识缺口，Gianni Casiglione及其同事对196种哺乳动物的KEAP1基因进行了进化分析。

KEAP1基因是氧化还原平衡和线粒体能量产生的关键调节因子。KEAP1被认为是运动科学中的一个重要靶点，并与多种人类疾病，如肺癌和慢性阻塞性肺疾病（COPD）有关。

Castiglione等人发现，现代马，以及驴和斑马，已经进化出一种独特的遗传适应，涉及KEAP1基因中的过早停止密码子（UGA）。通过系统基因组学、蛋白质组学和代谢组学分析，以及活组织研究，作者发现，这个停止密码子并没有截断蛋白质，而是有效地重新编码到马的半胱氨酸（C15）中，从而增强了该基因的功能。

根据研究结果，这种单点突变减少了对NRF2的抑制，NRF2是一种减轻氧化应激的蛋白质，导致线粒体呼吸和ATP产生增加。虽然过度的NRF2活性对其他哺乳动物有害，但这种适应似乎为马提供了一种平衡的解决方案——在控制氧化应激的同时提高线粒体能量的产生。