阴茎鳞状细胞癌（PSCC）在发达国家发病率为 0.1 - 1/10 万男性，在部分亚非拉地区可达男性恶性肿瘤的 10%。局部晚期阴茎鳞状细胞癌（La - PSCC）预后差，盆腔淋巴结转移患者 5 年生存率低于 17%。目前标准治疗为新辅助化疗联合巩固手术，但传统新辅助化疗方案（如紫杉醇、异环磷酰胺和铂类的 TIP 方案）客观缓解率（ORR）仅 50.0%，病理完全缓解（pCR）率仅 10%，患者易复发，二线挽救治疗中位总生存期（OS）仅 5.6 个月，因此急需更有效的系统治疗。
PSCC 中人类表皮生长因子受体（EGFR，>90% 病例高表达）和程序性死亡配体 1（PD - L1，48% - 62% 病例表达）高表达，且免疫细胞浸润明显，EGFR 阻断和免疫治疗是潜在治疗途径。然而，单药 EGFR 抑制剂（如帕尼单抗、尼妥珠单抗、达可替尼）ORR 约 30%，PD - 1/PD - L1 单药阻断 ORR 为 0% - 16.7%，疗效有限。一些联合治疗试验虽有成果，但仍需探索更有效的联合方案。此前回顾性研究显示，PD - 1 抑制剂联合抗 EGFR 抗体和铂类化疗对高风险 cT1 - 4N3M0 - 1 La - PSCC 有持久获益，因此开展本前瞻性 II 期试验，验证托瑞利珠单抗（抗 PD - 1）、尼妥珠单抗（抗 EGFR）和紫杉醇化疗（TNT）联合方案作为新辅助治疗的安全性和有效性。
本研究为前瞻性、单中心、单臂、开放标签、研究者发起的 II 期试验（NCT04475016），采用 Simon 两阶段最优设计。纳入标准包括年龄 18 - 75 岁、组织学确诊的 La - PSCC（cT4 或 cN3 且 M0）、至少一个可测量病灶、ECOG 体能状态评分≤2、预计生存期超 12 个月、器官功能良好，排除既往接受过系统治疗的患者。研究经伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。
患者接受托瑞利珠单抗 240mg 静脉注射（第 1 天）、尼妥珠单抗 400mg 静脉注射（第 1 天）和化疗（白蛋白结合型紫杉醇 260mg/m² 第 1 天，顺铂 25mg/m² 第 1 - 3 天，异环磷酰胺 1200mg/m² 第 1 - 3 天），每 3 周一次，最多 4 个周期。每 6 周进行影像学评估，由两名盲法放射科医生独立审查。适合手术且术前评估有可切除残留病灶的患者接受巩固手术，原则为 R0 切除。术后推荐 1 年的辅助托瑞利珠单抗治疗（240mg 静脉注射，每 3 周一次），具体依医生判断和患者意愿。
主要终点为 pCR 率，即所有入组患者中达到 pCR 的比例，pCR 定义为切除肿瘤部位无残留浸润性肿瘤细胞（ypTis/T0N0M0），由两名病理学家独立评估，第三名泌尿病理学家盲法审查。次要终点包括 ORR（完全缓解 [CR] 或部分缓解 [PR] 患者的比例）、无进展生存期（PFS，从新辅助 TNT 开始至疾病进展或任何原因死亡的时间）、总生存期（OS，从新辅助 TNT 开始至任何原因死亡的时间）和安全性。不良事件依据美国国家癌症研究所常见不良事件术语标准（NCI - CTCAE 4.0 版）分级，术后并发症依据改良 Clavien - Dindo 系统分级。
患者接受托瑞利珠单抗 240mg 静脉注射（第 1 天）、尼妥珠单抗 400mg 静脉注射（第 1 天）和化疗（白蛋白结合型紫杉醇 260mg/m² 第 1 天，顺铂 25mg/m² 第 1 - 3 天，异环磷酰胺 1200mg/m² 第 1 - 3 天），每 3 周一次，最多 4 个周期。每 6 周进行影像学评估，由两名盲法放射科医生独立审查。适合手术且术前评估有可切除残留病灶的患者接受巩固手术，原则为 R0 切除。术后推荐 1 年的辅助托瑞利珠单抗治疗（240mg 静脉注射，每 3 周一次），具体依医生判断和患者意愿。
主要终点为 pCR 率，即所有入组患者中达到 pCR 的比例，pCR 定义为切除肿瘤部位无残留浸润性肿瘤细胞（ypTis/T0N0M0），由两名病理学家独立评估，第三名泌尿病理学家盲法审查。次要终点包括 ORR（完全缓解 [CR] 或部分缓解 [PR] 患者的比例）、无进展生存期（PFS，从新辅助 TNT 开始至疾病进展或任何原因死亡的时间）、总生存期（OS，从新辅助 TNT 开始至任何原因死亡的时间）和安全性。不良事件依据美国国家癌症研究所常见不良事件术语标准（NCI - CTCAE 4.0 版）分级，术后并发症依据改良 Clavien - Dindo 系统分级。
2020 年 8 月 12 日至 2022 年 1 月 10 日，54 例评估 eligibility 的患者中 29 例入组。患者中位年龄 57 岁（31 - 71 岁），均为 cTx - 4N3M0 期，部分有腹股沟或盆腔淋巴结转移，27.6% 患者感染人乳头瘤病毒（HPV）16/18 型。24 例（82.8%）完成 4 个周期新辅助 TNT 并接受巩固手术，其余 5 例因疾病进展、3 级乏力或退出提前终止。手术患者均达到 R0 切除。
主要终点方面，29 例患者中 14 例（48.3%，95% 置信区间 [CI]：29.4 - 67.5%）达到 pCR。次要终点方面，ORR 为 82.8%（24/29，95% CI：64.2 - 94.2%），其中 CR 率 10.3%，PR 率 72.4%。截至 2024 年 6 月 30 日，中位随访 39.97 个月，2 年 PFS 率 65.5%（95% CI：48.3 - 82.7%），2 年 OS 率 72.4%（95% CI：56.1 - 88.7%）。亚组分析显示，达到 pCR 的患者 PFS 和 OS 显著长于未达到者，有影像学临床缓解（CR 或 PR）的患者 PFS 和 OS 显著长于无缓解者（稳定疾病 [SD] 或疾病进展 [PD]）。
安全性上，所有患者均发生任何等级治疗相关不良事件（TRAEs）。常见 1/2 级 TRAEs 包括脱发（29/29）、食欲下降（27/29）、周围感觉神经病变（23/29）；12 例（41.4%）发生 3/4 级 TRAEs，无治疗相关死亡。常见 3 - 4 级 TRAEs 有中性粒细胞减少（7/29）、贫血（3/29）、发热性中性粒细胞减少（2/29）、皮疹（2/29）。常见潜在免疫相关不良事件为 1/2 级甲状腺功能减退（5/29）、甲状腺功能亢进（3/29）、肾上腺功能不全（2/29）。部分患者因 TRAEs 调整剂量或停药。术后并发症方面，短期常见淋巴瘘（87.5%，1 或 2 级）和下肢水肿（29.2%，1 或 2 级），长期主要有下肢水肿（37.5%，1 - 2 级）和阴囊水肿（37.5%，1 或 2 级）。24 例手术患者中 18 例接受至少 1 周期辅助托瑞利珠单抗治疗，中位周期数为 4（1 - 17）。
生物标志物分析显示，26 例评估标本均为微卫星稳定（MSS）状态，所有患者 EGFR 阳性。PD - L1 表达与治疗反应相关，PD - L1 阳性患者治疗反应更好，PFS 和 OS 更长。28 例肿瘤样本中 85.7% 存在突变，TP53 是最常突变基因（43%），TP53 突变与治疗反应降低和生存结局较差相关，TP53 野生型患者 OS 更好。转录组分析显示，pCR 患者和有临床缓解患者的 CD8+T 细胞水平更高，免疫组化分析进一步验证。
主要终点方面，29 例患者中 14 例（48.3%，95% 置信区间 [CI]：29.4 - 67.5%）达到 pCR。次要终点方面，ORR 为 82.8%（24/29，95% CI：64.2 - 94.2%），其中 CR 率 10.3%，PR 率 72.4%。截至 2024 年 6 月 30 日，中位随访 39.97 个月，2 年 PFS 率 65.5%（95% CI：48.3 - 82.7%），2 年 OS 率 72.4%（95% CI：56.1 - 88.7%）。亚组分析显示，达到 pCR 的患者 PFS 和 OS 显著长于未达到者，有影像学临床缓解（CR 或 PR）的患者 PFS 和 OS 显著长于无缓解者（稳定疾病 [SD] 或疾病进展 [PD]）。
安全性上，所有患者均发生任何等级治疗相关不良事件（TRAEs）。常见 1/2 级 TRAEs 包括脱发（29/29）、食欲下降（27/29）、周围感觉神经病变（23/29）；12 例（41.4%）发生 3/4 级 TRAEs，无治疗相关死亡。常见 3 - 4 级 TRAEs 有中性粒细胞减少（7/29）、贫血（3/29）、发热性中性粒细胞减少（2/29）、皮疹（2/29）。常见潜在免疫相关不良事件为 1/2 级甲状腺功能减退（5/29）、甲状腺功能亢进（3/29）、肾上腺功能不全（2/29）。部分患者因 TRAEs 调整剂量或停药。术后并发症方面，短期常见淋巴瘘（87.5%，1 或 2 级）和下肢水肿（29.2%，1 或 2 级），长期主要有下肢水肿（37.5%，1 - 2 级）和阴囊水肿（37.5%，1 或 2 级）。24 例手术患者中 18 例接受至少 1 周期辅助托瑞利珠单抗治疗，中位周期数为 4（1 - 17）。
生物标志物分析显示，26 例评估标本均为微卫星稳定（MSS）状态，所有患者 EGFR 阳性。PD - L1 表达与治疗反应相关，PD - L1 阳性患者治疗反应更好，PFS 和 OS 更长。28 例肿瘤样本中 85.7% 存在突变，TP53 是最常突变基因（43%），TP53 突变与治疗反应降低和生存结局较差相关，TP53 野生型患者 OS 更好。转录组分析显示，pCR 患者和有临床缓解患者的 CD8+T 细胞水平更高，免疫组化分析进一步验证。
本研究中 TNT 方案达到主要终点，pCR 率高达 48.3%，高于传统化疗方案。pCR 是多种恶性肿瘤新辅助治疗效果和长期生存预后的重要预测因素，此前 PSCC 新辅助化疗 pCR 率约 0 - 20%，本研究 ORR 达 82.8%，也是目前 La - PSCC 报告中最高的。影像学评估可能低估新辅助治疗效果，因肿瘤坏死等因素影响对完全缓解的判断。
TNT 方案 2 年 PFS 和 OS 率分别为 65.5% 和 72.4%，优于历史数据。其安全性可接受，但 1 - 2 级 TRAEs 和周围感觉神经病变发生率较高。术后并发症发生率高于传统 TIP 化疗，可能与患者分期高、手术范围广及 TNT 方案本身有关，但对患者生活质量影响较小。
PD - L1 表达、TP53 突变状态和 CD8+T 细胞密度是潜在预测生物标志物。未来研究需探索 PD - L1 表达最佳临界值，寻找无 PD - L1 表达患者的治疗方案，验证肿瘤突变负荷（TMB）等生物标志物。还应开发新靶点，探索针对 PSCC 常见突变基因和相关信号通路的治疗方法，推进个性化治疗。
研究存在局限性，样本量有限，结果在更广泛人群中的普适性需验证；中国人群 HPV 感染率低，未观察到 HPV 感染状态对治疗反应的显著差异；生物标志物分析未预先设定，可能存在偏倚；TNT 方案长期生存获益有待观察。总体而言，TNT 方案在 La - PSCC 新辅助治疗中展现出良好前景，需进一步开展随机 II/III 期试验验证，以确定其能否成为标准治疗方案。
TNT 方案 2 年 PFS 和 OS 率分别为 65.5% 和 72.4%，优于历史数据。其安全性可接受，但 1 - 2 级 TRAEs 和周围感觉神经病变发生率较高。术后并发症发生率高于传统 TIP 化疗，可能与患者分期高、手术范围广及 TNT 方案本身有关，但对患者生活质量影响较小。
PD - L1 表达、TP53 突变状态和 CD8+T 细胞密度是潜在预测生物标志物。未来研究需探索 PD - L1 表达最佳临界值，寻找无 PD - L1 表达患者的治疗方案，验证肿瘤突变负荷（TMB）等生物标志物。还应开发新靶点，探索针对 PSCC 常见突变基因和相关信号通路的治疗方法，推进个性化治疗。
研究存在局限性，样本量有限，结果在更广泛人群中的普适性需验证；中国人群 HPV 感染率低，未观察到 HPV 感染状态对治疗反应的显著差异；生物标志物分析未预先设定，可能存在偏倚；TNT 方案长期生存获益有待观察。总体而言，TNT 方案在 La - PSCC 新辅助治疗中展现出良好前景，需进一步开展随机 II/III 期试验验证，以确定其能否成为标准治疗方案。
