“然而，我们都有不遵守这些规则的T细胞，”LJI教授兼名誉主席Emeritus Mitchell博士说。“其中一种细胞类型是粘膜相关不变T细胞(MAIT)。”
现在，Kronenberg和他的LJI同事发现了MAIT细胞的另一个超能力:MAIT细胞可以识别来自人类或小鼠的相同标记。Kronenberg称这一发现“令人震惊”:“因为人类在6000万年前的进化过程中与鼠分道扬镳。”
这项发表在《Science Immunology》杂志上的新研究揭示了赋予MAIT细胞战斗能力的基因和营养物质。这些发现是朝着有朝一日利用这些细胞治疗传染病和改善癌症免疫疗法迈出的重要一步。
“因为MAIT细胞在个体之间是相同的，它们可以更容易地用于细胞治疗，原则上，我的MAIT细胞可以给你，”Kronenberg说。
这项新研究也为利用MAIT细胞改善细胞疗法打开了大门。“如果我们能让正常的T细胞更像MAIT细胞，也许我们能让它们更快、更有力地对抗任何类型的感染或癌症，”该研究的第一作者Gabriel Ascui说，他是加州大学圣地亚哥分校LJI Kronenberg实验室的研究生。
Kronenberg最初对MAIT细胞感兴趣是因为它们意想不到的反应速度。典型的T细胞在胸腺中需要几天的时间来发育，只有在离开胸腺和受到病原体几天的刺激后才能适应对抗新的威胁。MAIT细胞的速度要快得多，因为它们可以对更通用的感染标记作出反应，而不是寻找非常特定的组织类型标记。对于MAIT细胞，红旗就是红旗，不管谁在挥舞它。
这种广泛的特异性使得MAIT细胞类似于免疫系统的第一反应细胞，如巨噬细胞和中性粒细胞，它们构成了“先天”免疫系统。“MAIT细胞有这种‘天生的’特征，”Ascui说。“他们就像你的第一道防线。”事实上，MAIT细胞倾向于聚集在肺和肠等组织中，在这些组织中，身体经常受到空气传播和食源性病原体的威胁。
这项新的研究表明，MAIT细胞不仅仅识别一个人体内的一系列标记。相反，这些奇怪的T细胞可以“看到”人类之间甚至物种之间共有的标记。科学家称这类共享标记为“保守的”。这些标记没有理由在千万年中改变，所以它们在相关物种之间保持不变。
但是，仅仅因为这些MAIT细胞在不同物种之间看起来相同，并不意味着它们以完全相同的方式对抗病原体或制造能量。
比较人类和小鼠的MAIT细胞对于指导未来的研究很重要，在未来的研究中，小鼠可以作为有用的动物模型来研究这些细胞是如何对抗病原体的。
Kronenberg、Ascui和他们的同事使用单细胞测序和其他工具来比较人类和小鼠MAIT细胞之间基因表达途径的差异。科学家们发现小鼠有两种不同的MAIT细胞，它们产生不同的炎症分子，称为细胞因子。其中一种MAIT细胞，被科学家称为MAIT1，会产生大量被称为干扰素的细胞因子。另一种MAIT细胞，叫做MAIT 17，产生大量的细胞因子，叫做白细胞介素-17。
由LJI讲师和免疫代谢核心主任Tom Riffelmacher博士共同领导的Kronenberg实验室最近的一项自然细胞生物学研究表明，在细菌感染后，MAIT1和MAIT17细胞持续存在，但变得超级充电，或者能够在几个月内具有更大的保护功能。这些细胞因子帮助MAIT细胞瞄准不同的威胁。MAIT1细胞针对流感等病毒，而MAIT17细胞更擅长针对细菌。
在这项新的研究中，研究小组发现，与典型的T细胞相比，来自这两个物种的MAIT细胞吸收和储存脂肪的能力更强。这一发现表明，MAIT细胞更依赖于这种营养物质提供能量。这一发现也与Kronenberg实验室之前的研究一致，即一些MAIT细胞依靠脂肪来对抗病原体。两种细胞之间的关键区别在于，人类MAIT细胞可以产生干扰素- γ和IL-17，但在不同的细胞群中不明显。
科学家们需要知道，人类和小鼠MAIT细胞的这种差异是与基因差异有关，还是与我们不同的栖息地有关?实验室的小鼠，比如那些在LJI被照顾的小鼠，被安置在超干净的动物体内。他们的食物在高压灭菌器中灭菌以杀死病原体，他们的水，玩具和笼子都尽可能保持无菌。
Kronenberg和Ascui很好奇，生活在较不受控制的环境中的小鼠在MAIT细胞功能上是否表现出差异?该团队与加州大学圣地亚哥分校的科学家合作，研究了饲养在所谓的“肮脏”或不太无菌的条件下的小鼠的MAIT细胞，类似于宠物店的环境。他们的研究表明，来自这些小鼠的MAIT细胞与人类的MAIT细胞有更多的共同之处，特别是当它们拥有更多的MAIT1细胞时，MAIT1细胞比实验室小鼠的MAIT1细胞产生更多的干扰素- γ。
“宠物店并不是传统意义上的肮脏，”Kronenberg说。“但这个想法的一部分是，‘脏’鼠生活在一个环境中——有更多的微生物和免疫系统挑战——这更接近人类环境。”
研究小组还比较了在身体不同部位发现的MAIT细胞，如血液、胸腺(包括MAIT细胞在内的T细胞发育的地方)、肺和脾脏(MAIT细胞扎营的地方)。他们发现胸腺中的MAIT细胞在人和鼠之间看起来非常相似(“脏”与否);然而，来自肺部和血液的MAIT细胞在人类和实验室小鼠之间的差异更大。
来自“脏”鼠的MAIT细胞介于两组之间，这进一步证明了更自然的环境会改变MAIT细胞的发育和学习靶向疾病的方式。
“环境和遗传差异塑造了这些细胞的物种差异，”Kronenberg说。
这项新研究为科学家们提供了一种答案，一种基因特征列表，可以根据MAIT细胞来自的物种和组织来区分它们。展望未来，研究小组对他们是否能促使典型的T细胞表达类似的遗传特征感兴趣。
Ascui说:“如果我们能让正常细胞变得更‘固有’，就像MAIT细胞一样，也许我们就能改善T细胞治疗癌症的方法。这是我们正在考虑的一条途径。”
Kronenberg还对科学家是否可以修改MAIT细胞来降低体内IL-17的水平感兴趣。尽管IL-17有助于抵抗感染，但一些T细胞产生的IL-17会针对错误的目标，引发有害的炎症，甚至是自身免疫性疾病。在某些情况下，IL-17可能是一个坏角色，因此，尽管在某些情况下，我们可能想要诱导更多的MAIT17细胞，扩大它们的数量，但我们也希望找到方法来防止它们在可能不是我们想要的情况下产生。
拉霍亚免疫研究所提供
