肝脏是人体新陈代谢的控制塔，为将营养转化为葡萄糖、储存脂肪和分解毒素等重要功能提供动力。然而，世界上超过三分之一的人被认为受到代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）等疾病的影响，随着病情的发展，这种疾病会危及关键的肝功能。肝细胞类器官——器官的微型3D模型——在加速药物开发和推进再生疗法方面有着巨大的希望。在《自然》杂志上发表的一项研究中，庆应义塾大学的研究人员公布了一种方法，可以在短短3-4周内将这些难以生长的类器官增殖100万倍，同时保持关键的肝功能。

“这些类器官可能是肝脏及其多功能的最接近实验室的代表，”该研究的资深作者、庆应义塾大学医学院的Toshiro Sato教授说。

Sato说，虽然类器官的目标是模仿人体器官，但肝脏的复杂功能——以及它运作所需的能量——给研究人员培育增殖和功能齐全的类器官带来了挑战。当在实验室环境中优先生长和存活时，肝细胞，肝脏的主要细胞，最终转化为类似胆管细胞的细胞，胆管细胞排列在胆管上。肝细胞功能最多只能维持1-2周。

由庆应义塾大学医学院的Ryo Igarashi和Mayumi Oda领导的研究小组，从直接从患者身上提取的冷冻保存的人类成人肝细胞中产生了肝细胞类器官。用肿瘤抑制素M（一种与炎症有关的信号蛋白）治疗这些细胞，导致类器官增殖百万倍，与之前的研究相比，几乎看不到细胞生长。这些类器官持续生长了三个月，并存活了半年，而没有失去分化的能力。

研究人员还开发了一种利用调节肝细胞功能的激素诱导分化的新方法。细胞通过这种方法分化后，类器官开始显示肝脏的所有主要功能，产生包括葡萄糖、尿素、胆汁酸、胆固醇和甘油三酯在内的化合物。一些化合物的分泌，如白蛋白——血液中维持渗透平衡的一种蛋白质——超过了之前的研究，达到了与人体肝细胞相当的水平。此外，它们形成了允许胆汁酸通过的小管道网络。

Sato说，发现肿瘤抑制素M在类器官发育中的作用是一个关键的突破。他说：“我们只知道少数分子可以释放干细胞长成类器官和增殖的潜力。”“这个是全新的，为开发研究人员一直在努力创造的新型类器官开辟了机会。”

当研究小组将人类肝细胞类器官注射到免疫系统受损和肝脏功能失调的小鼠体内时，这些细胞最终取代了小鼠自身的肝细胞，恢复了肝脏功能。

这对肝脏再生有长期影响。虽然肝脏是最受欢迎的移植器官之一，但它们的可用性有限，因为它们在收获后迅速降解，必须在短时间内进行移植。虽然有提取和冷冻肝细胞用于后期移植的倡议，但这种方法的成功程度有限。

将冷冻细胞转化为类器官可能会恢复它们的增殖能力，这将使它们成为再生治疗的更好材料。“我们的研究表明，肝脏类器官移植在小鼠身上是成功的。但要使人类肝脏再生，类器官的生长必须扩大到数十万，因为人体更大，”他说。“如果实现，这种方法可能会改变等待移植的患者的游戏规则。”

在不久的将来，这项研究将通过降低毒性测试成本，帮助简化肝病药物的开发。由于肝脏存在显著的物种差异，标准的制药实践是使用直接从供体获取的人类肝细胞。虽然这些肝细胞在几天内就会失去功能，但每瓶的价格为10 -30万日元（670-2000美元）。此外，一个批次的生存能力和功能也有很大的可变性。同时，肝细胞类器官作为更一致的研究材料。

类器官也为肝脏疾病提供了更好的模型。在这项研究中，他们产生了自己的脂质，这些脂质在接受MASLD药物治疗后消失了。与人工注射脂质的研究相比，这种方法更类似于MASLD。此外，该团队成功地编辑了基因，以复制鸟氨酸转氨基甲酰基酶缺乏症，这是一种破坏尿素循环的遗传疾病。这一成就推动了遗传性肝病建模方法的发展。

以更大的数量级增殖类器官的工作，以及在类器官中包括其他类型的肝细胞，是增强类器官在医学研究中的有效性的关键下一步。

Generation of human adult hepatocyte organoids with metabolic functions