淋巴结（LNs）在捕获、处理和呈递肿瘤抗原方面至关重要，有助于免疫系统识别并清除癌细胞。抗原经单向淋巴管到达淋巴结，在这里被免疫细胞过滤、处理。淋巴结的免疫微环境主要包含基质细胞、髓细胞和淋巴细胞。
- 基质细胞：基质细胞在调节白细胞在淋巴结内的定位、存活和激活中发挥积极作用。淋巴管内皮细胞（LECs）可产生和调节趋化因子，如 CCL21 和 CCL1，还能通过表达特定受体调节趋化因子浓度梯度，引导树突状细胞（DC）迁移并呈递抗原。同时，LECs 还具有免疫调节功能，可促进 T 细胞删除和抑制，诱导 T 细胞耐受。
高内皮微静脉（HEVs）是淋巴结内的特殊血管，幼稚淋巴细胞通过其表面的 CD62L（L - 选择素）与高内皮细胞上的外周淋巴结地址素（PNAds）结合，从而进入淋巴结。HEVs 积累的趋化因子，如 CCL19 和 CCL21，可与幼稚 T 淋巴细胞表面的 CCR7 相互作用，触发 T 细胞黏附。
成纤维网状细胞（FRCs）能分泌细胞外基质（ECM）成分，维持淋巴结结构完整性，还可产生趋化因子，支持淋巴细胞存活、激活和免疫细胞间相互作用。 - 髓细胞：死亡的肿瘤细胞释放危险信号，刺激 I 型常规 DC 成熟并迁移至淋巴结，其中经典 DC（cDCs）在抗肿瘤免疫中起关键作用，其存在与 T 细胞浸润、患者生存及对 ICB 的反应呈正相关。淋巴结巨噬细胞包括亚包膜窦巨噬细胞（SSMs）和髓窦巨噬细胞等，SSMs 负责捕获抗原、激活 T 和 B 淋巴细胞，髓窦巨噬细胞则主要参与吞噬病原体、支持淋巴细胞存活等。
- 淋巴细胞：淋巴系统帮助抗原和 DC 进入淋巴管，经基质细胞网络呈递抗原，激活的效应 T 细胞上调鞘氨醇 - 1 - 磷酸受体 1（S1PR1），使其能响应淋巴管中的鞘氨醇 - 1 - 磷酸（S1P）趋化梯度，离开淋巴结进入血液循环，到达外周组织发挥作用。肿瘤引流淋巴结中还存在肿瘤反应性记忆样 CD8+ T 细胞，对免疫治疗后的持久保护至关重要。
在肿瘤转移前，肿瘤衍生因子可诱导区域淋巴结重塑，这一过程涉及淋巴管生成、HEV 扩张和去分化以及 FRC 重塑等，最终形成有利于肿瘤细胞存活和生长的前转移微环境。
- 淋巴管生成：淋巴管内皮细胞增殖是淋巴结的一种生理变化，在肿瘤环境下，肿瘤和 B 细胞衍生的血管内皮生长因子（VEGF）家族成员可促使淋巴管重构。初期，淋巴管生成可能刺激抗肿瘤反应，但随着肿瘤进展，它会为肿瘤细胞转移提供通道。肿瘤衍生的细胞外囊泡（EVs）可促进淋巴管生成、诱导 ECM 重组和免疫调节，推动肿瘤转移。
- HEV 扩张和去分化：在免疫刺激的淋巴结炎症过程中，HEV 网络会扩张，但在转移性淋巴结和肿瘤引流淋巴结中，这种扩张可能异常。肿瘤引流淋巴结中的前转移 HEV 类似炎症淋巴结中的 HEV，具有薄壁血管和扩大的管腔，且会丢失成熟 HEV 标记，如 PNAd 和 FUT7，同时上调未成熟 HEV 标记 MAdCAM - 1，肿瘤侵袭还会导致淋巴结 HEV 失去 CCL21 表达，减少淋巴细胞黏附。
- FRC 重塑：肿瘤细胞的信号会使肿瘤引流淋巴结中的 FRC 发生显著重塑，包括 ECM 成分改变、趋化因子和细胞因子分泌变化以及免疫细胞招募、激活和分化的调节。肿瘤衍生的乳酸可影响 FRC 线粒体功能，共同营造免疫抑制微环境。
- 免疫抑制或促肿瘤免疫细胞浸润：肿瘤细胞可招募免疫抑制细胞进入淋巴结，促进淋巴结转移。调节性 T 细胞（Tregs）在肿瘤引流淋巴结中的扩张与多种癌症预后不良相关，它可抑制抗肿瘤免疫反应。中性粒细胞在病理条件下可被招募至淋巴结，在不同癌症阶段具有不同作用，有时促进肿瘤转移，有时参与抗肿瘤免疫。B 细胞在抗肿瘤免疫中具有双重作用，在某些情况下可作为抗原呈递细胞，而在其他情况下，如在小鼠乳腺癌模型中，会产生促进淋巴结转移的致病性抗体。
SSMs 通常具有保护和抗转移作用，但也有研究表明其在某些情况下具有促肿瘤功能。髓窦巨噬细胞（MSMs）在肿瘤引流淋巴结中表现出致耐受性，可促进免疫抑制。髓源性抑制细胞（MDSCs）在肿瘤引流淋巴结中的存在和作用尚不完全明确，在不同癌症模型中，它可能抑制 T 细胞增殖或发挥全身免疫抑制作用。
由于淋巴系统内皮屏障受损，癌细胞可迁移至淋巴结。在淋巴结微环境中，癌细胞会遇到代谢应激，它们通过重编程微环境来逃避代谢应激和免疫监视，导致肿瘤引流淋巴结的免疫状态从免疫刺激转变为免疫抑制，CD8+ T 细胞功能受损。
然而，肿瘤特异性记忆 T（Ttsm）和祖细胞耗竭 T（Tpex）细胞可在肿瘤引流淋巴结中保持干细胞样特性，并在 ICB 治疗时增殖。肿瘤引流淋巴结为这些细胞提供了有利环境，与肿瘤微环境（TME）中效应 T 细胞趋于终末耗竭不同。ICB 治疗可使肿瘤引流淋巴结中的 T 和 B 细胞区室重塑，促进 T 细胞重新激活和增殖。临床前研究发现，肿瘤引流淋巴结的保留对 ICB 治疗效果至关重要，切除肿瘤引流淋巴结或阻断淋巴细胞流出会损害肿瘤控制。但目前尚不清楚肿瘤特异性 T 细胞从肿瘤微环境返回肿瘤引流淋巴结是否对长期记忆形成必要，且肿瘤引流淋巴结在抗肿瘤免疫中的有益作用可能仅适用于免疫原性癌症类型。
然而，肿瘤特异性记忆 T（Ttsm）和祖细胞耗竭 T（Tpex）细胞可在肿瘤引流淋巴结中保持干细胞样特性，并在 ICB 治疗时增殖。肿瘤引流淋巴结为这些细胞提供了有利环境，与肿瘤微环境（TME）中效应 T 细胞趋于终末耗竭不同。ICB 治疗可使肿瘤引流淋巴结中的 T 和 B 细胞区室重塑，促进 T 细胞重新激活和增殖。临床前研究发现，肿瘤引流淋巴结的保留对 ICB 治疗效果至关重要，切除肿瘤引流淋巴结或阻断淋巴细胞流出会损害肿瘤控制。但目前尚不清楚肿瘤特异性 T 细胞从肿瘤微环境返回肿瘤引流淋巴结是否对长期记忆形成必要，且肿瘤引流淋巴结在抗肿瘤免疫中的有益作用可能仅适用于免疫原性癌症类型。
淋巴转移是癌症常见的转移途径，传统上切除淋巴结是治疗癌症的重要手段，但该方法存在诸多并发症。多项临床试验表明，在黑色素瘤、早期乳腺癌和早期口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者中，前哨淋巴结活检（SLNB）与完全淋巴结清扫（CLND）相比，能提供足够的病理信息且不影响总体生存率。新辅助 ICB 可增强抗肿瘤免疫力并维持生存获益，在黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）等癌症治疗中取得了较好效果。
不过，肿瘤引流淋巴结切除是否会降低 ICB 在人类患者中的疗效仍存在争议。在 HNSCC 患者中，有淋巴结转移的患者循环中 Tex - int 频率增加幅度较小，提示系统性免疫反应受损。但也有小规模回顾性研究发现，III 期黑色素瘤患者接受 SLNB 或 CLND 后再进行 ICB 治疗，复发率无显著差异。目前尚不清楚 ICB 能否将转移性淋巴结重编程为非转移性、免疫原性微环境。在部分癌症模型中，虽然保留淋巴结的治疗可提高抗肿瘤免疫力，但仍有患者出现区域淋巴结复发。因此，对于早期癌症患者，可能不需要激进的淋巴结处理策略，具体需根据随机临床试验数据来确定。
不过，肿瘤引流淋巴结切除是否会降低 ICB 在人类患者中的疗效仍存在争议。在 HNSCC 患者中，有淋巴结转移的患者循环中 Tex - int 频率增加幅度较小，提示系统性免疫反应受损。但也有小规模回顾性研究发现，III 期黑色素瘤患者接受 SLNB 或 CLND 后再进行 ICB 治疗，复发率无显著差异。目前尚不清楚 ICB 能否将转移性淋巴结重编程为非转移性、免疫原性微环境。在部分癌症模型中，虽然保留淋巴结的治疗可提高抗肿瘤免疫力，但仍有患者出现区域淋巴结复发。因此，对于早期癌症患者，可能不需要激进的淋巴结处理策略，具体需根据随机临床试验数据来确定。
肿瘤引流淋巴结含有肿瘤特异性 Ttsm、Tpex 和 DCs，对引发最佳抗肿瘤反应至关重要。目前切除肿瘤引流淋巴结的标准做法可能会影响 ICB 的疗效，但肿瘤引流淋巴结在促进癌症转移方面的作用，使得确定是否保留它们变得复杂。现有的小鼠模型在研究淋巴结保留策略与原发性肿瘤切除的结合方面存在局限性，因此，结合分子和免疫学研究的人类临床研究对深入了解肿瘤引流淋巴结动态至关重要。
评估肿瘤类型、分期和位置对于支持保留淋巴结策略的研究设计至关重要。增强肿瘤引流淋巴结抗肿瘤免疫力的潜在策略包括淋巴结内 DC 疫苗、局部递送 ICB 和其他免疫调节剂、局部放疗以及延迟淋巴结切除术等。反映肿瘤引流淋巴结状态和全身抗肿瘤免疫力的生物标志物，将有助于指导患者的最佳治疗顺序和联合策略。结合肿瘤的病理反应和肿瘤引流淋巴结中 ICB 诱导的免疫反应证据，可能为部分患者考虑保留淋巴结的手术策略提供依据。此外，液体活检等方法也可为免疫反应和肿瘤演变提供实时信息，进一步探索这些策略，尤其是 ICB 给药时机，可能为解决肿瘤转移与 ICB 治疗结果之间的复杂相互作用提供新视角。
评估肿瘤类型、分期和位置对于支持保留淋巴结策略的研究设计至关重要。增强肿瘤引流淋巴结抗肿瘤免疫力的潜在策略包括淋巴结内 DC 疫苗、局部递送 ICB 和其他免疫调节剂、局部放疗以及延迟淋巴结切除术等。反映肿瘤引流淋巴结状态和全身抗肿瘤免疫力的生物标志物，将有助于指导患者的最佳治疗顺序和联合策略。结合肿瘤的病理反应和肿瘤引流淋巴结中 ICB 诱导的免疫反应证据，可能为部分患者考虑保留淋巴结的手术策略提供依据。此外，液体活检等方法也可为免疫反应和肿瘤演变提供实时信息，进一步探索这些策略，尤其是 ICB 给药时机，可能为解决肿瘤转移与 ICB 治疗结果之间的复杂相互作用提供新视角。
