肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）：HER2+转移性乳腺癌预后评估的新希望

在女性健康的 “战场” 上，乳腺癌（BC）始终是一个不可忽视的 “劲敌”，它如同隐匿在暗处的杀手，无情地威胁着众多女性的生命。其中，HER2 阳性（HER2⁺）的乳腺癌更是以其侵袭性强、预后差的特点，让患者和医生都面临着巨大的挑战。尽管 HER2 靶向疗法，如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗等的出现，为 HER2⁺转移性乳腺癌（mBC）患者带来了新的希望，在一定程度上改善了患者的临床结局，但这种疾病通常仍然难以治愈，转移性 HER2⁺ mBC 的治疗依旧任重道远。

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）作为近年来肿瘤研究领域的 “明星分子”，已被证实是多种肿瘤的重要预后和预测生物标志物。在早期乳腺癌中，高 TILs 水平往往与 HER2⁺和三阴性乳腺癌患者更好的治疗反应相关，这表明 TILs 可能在肿瘤控制中发挥着关键作用。然而，TILs 在 HER2⁺ mBC 中的作用却如同迷雾，一直没有被清晰地揭示出来。不同研究的结果差异较大，有些研究表明 TILs 可能会为 mBC 患者带来生存优势，而另一些研究却得出了不一致或不确定的结论。这种差异可能源于患者群体的不同、TILs 评估方法的差异以及转移性疾病的高度异质性。同时，关于 TILs 在乳腺癌转移部位的作用和存在情况的数据也非常有限。正是在这样的背景下，为了进一步探究 TILs 在 HER2⁺ mBC 中的作用，来自意大利欧洲肿瘤研究所（European Institute of Oncology IRCCS）和 AOU Policlinico Umberto I 的研究人员开展了一项重要的研究。

这项多中心回顾性队列研究成果发表在《npj Breast Cancer》杂志上，具有重要的意义。它为深入了解 HER2⁺ mBC 的发病机制和治疗策略提供了新的视角，有望为临床医生评估患者预后和制定个性化治疗方案提供更有力的依据。

研究人员在开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。他们收集了 110 例 HER2⁺ mBC 患者的资料，这些患者均在 2013 年 6 月至 2024 年 5 月期间于上述两家医疗机构接受了帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和基于紫杉烷的化疗一线治疗。通过回顾性分析电子病历，获取患者的临床特征和治疗结果等信息。同时，对患者的存档肿瘤样本进行检测，依据国际 TILs 工作组标准，由经验丰富的病理学家在苏木精 - 伊红（H&E）染色切片上评估 TILs 水平，并按照标准化的 ASCO/CAP 指南检测雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和 HER2 状态。最后，借助 R 软件进行统计分析，明确 TILs 水平与患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等临床结局之间的关联。

下面来详细看看研究结果：

患者特征：研究队列涵盖 110 例患者，中位年龄 49 岁，54.6% 为激素受体（HR）阳性，45.4% 为 HR 阴性，多数患者在诊断时处于绝经前或围绝经期，45.4% 为初诊转移性疾病。此外，68.2% 的患者存在内脏疾病，8.2% 的患者有脑转移。在整个队列中，中位随访 18.4 个月时，中位无进展生存期（PFS）为 25.1 个月；中位随访 37.2 个月时，中位总生存期（OS）尚未达到。
TILs 水平与临床病理特征的相关性：对 110 例样本进行 TILs 评估，其中位表达为 10%（IQR：5 - 15%）。存在内脏疾病的患者 TILs 百分比显著低于无内脏疾病患者；HER2⁺/HR - 肿瘤的 TILs 水平有高于 HR⁺肿瘤的趋势，但未达统计学意义；不同转移部位的 TILs 值存在差异，肺转移灶的 TILs 水平高于肝转移灶。
TILs 与生存结局的关联（全队列）：研究发现，以 25% 分位数（TILs 值为 5%）作为预后分层的临界值具有重要意义。高 TILs 组（>5%）的 PFS 明显长于低 TILs 组（≤5%）；在单因素和多因素分析中，低 TILs 均与较差的 PFS 相关。在 OS 方面，低 TILs 同样与较差的 OS 相关，虽在调整相关变量后，TILs 与 OS 的关联接近统计学意义，但仍能看出 TILs 对 OS 的影响趋势。
TILs 与生存结局的关联（转移部位评估队列）：在仅对转移部位进行 TILs 评估的 57 例患者队列中，高 TILs 组（>5%）的中位 PFS 为 60.6 个月，显著长于低 TILs 组（≤5%）的 25.1 个月；在单因素和多因素分析中，均证实低 TILs 与较差的 PFS 相关。在 OS 方面，高 TILs 组患者的中位 OS 也明显长于低 TILs 组；单因素分析显示低 TILs 与较差的 OS 相关，调整变量后虽关联接近统计学意义，但进一步分析仍确认了两者的显著关联。
配对样本分析：对 13 例患者的配对样本分析发现，转移部位的 TILs 百分比（中位值为 10%）显著低于原发性肿瘤（中位值为 15%）。

综合研究结果和讨论部分，此项研究充分揭示了 TILs 在 HER2⁺ mBC 中的复杂意义。研究表明，TILs 水平可作为 HER2⁺ mBC 患者预后评估的重要指标，高 TILs 水平（>5%）与更长的 PFS 和 OS 显著相关。同时，研究还发现转移部位的 TILs 水平低于原发性肿瘤，这可能反映了肿瘤进展过程中的免疫逃逸机制。不过，该研究也存在一定的局限性，如回顾性研究可能带来的选择偏倚、不同病理学家评估的变异性以及样本量相对较小等问题。但尽管如此，该研究依旧为 HER2⁺ mBC 的研究和治疗开辟了新的道路。未来，还需要开展更多前瞻性研究，采用标准化的 TILs 评估方案，进一步验证这些发现，并深入探究 TILs 在原发性和转移性乳腺癌中作用差异的机制，从而为改善 HER2⁺ mBC 患者的治疗效果和预后提供更坚实的理论基础和实践指导。