解析原发性人类癌症的三维基因组景观：开启癌症精准诊疗新视野

在生命的微观世界里，基因就像一本本神秘的 “生命之书”，指导着细胞的各种活动。而癌症，这个威胁人类健康的 “恶魔”，其发生发展与基因的异常变化密切相关。在癌症研究领域，虽然已经知道基因表达、DNA 甲基化和染色质可及性的改变在原发性人类癌症中广泛存在，但对于顺式调控元件（cis-regulatory elements）如何与靶基因建立功能联系，一直是个难题。这就好比知道了书中有些文字被涂改，但却不清楚这些涂改对整本书的内容理解有何影响。此外，虽然先前研究显示染色体拓扑结构改变可能影响癌症中的增强子重连（enhancer rewiring），但对癌症基因组的三维（3D）架构仍缺乏系统了解。为了揭开这些谜团，来自斯坦福大学医学院、加利福尼亚大学圣地亚哥分校等多个机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Genetics》杂志上，为我们理解癌症的发生机制和治疗策略提供了新的视角。

研究人员为了探究癌症基因组的三维架构和增强子景观，开展了一系列研究。他们运用了 HiChIP（一种蛋白质定向染色体构象方法）、深度全基因组测序（WGS）和单细胞染色质可及性映射等技术。样本来源于癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）中的 69 个肿瘤样本，涵盖 15 种原发性人类癌症类型。

研究结果主要包括以下几个方面：

多种尺度的 3D 基因组组织：通过 H3K27ac HiChIP 技术分析肿瘤样本，研究人员识别出 665,682 个与推定调控元件相关的独特显著相互作用或环。不同癌症类型在 A/B 区室水平组织上有相似性，但增强子相关的组蛋白修饰和精细的增强子 - 启动子（E - P）环能区分不同癌症类型。例如，MYC 致癌基因在不同癌症类型中，其周围组织特异性增强子的 H3K27ac 富集位置不同，3D 组织和增强子相互作用信号也存在差异123。
致癌基因表达的机制：研究发现致癌基因的表达可通过增强子重连或基因拷贝数（CN）增加来实现。对 110 个共识驱动致癌基因的分析表明，增强子使用可分为静态、选择性和动态重连三种模式。通过综合分析 H3K27ac HiChIP、批量 RNA 测序（RNA - seq）和 WGS 数据，发现大多数致癌基因的 mRNA 过表达由增强子活性驱动，少数如 KRAS 由 CN 增加主导456。
肿瘤微环境（TME）中的细胞特异性 E - P 环：研究人员开发了一种计算框架，利用患者匹配的单细胞 ATAC 测序（scATAC - seq）将 H3K27ac HiChIP 信号解卷积为细胞类型特异性信号。在 TME 中，他们鉴定出髓样细胞特异性的 PD - L1 增强子 - 启动子相互作用，以及恶性细胞特异性的 E - P 环与癌症风险相关 SNP 的关联，这表明癌症的免疫状态受 TME 中多种细胞的影响789。
三维基因组揭示非编码调控突变的靶点：通过比较 H3K27ac HiChIP 和 WGS 中的体细胞突变等位基因频率，研究人员识别出可能促进增强子活性的非编码突变。如在 MECOM 启动子和 FGFR1 增强子中发现的突变，分别与胃癌和膀胱癌相关，这些突变通过影响增强子活性和 E - P 相互作用来促进致癌基因的表达101112。
结构重排导致的广泛增强子重连：整合 WGS 和 H3K27ac HiChIP 分析发现，结构重排会影响基因调控。简单结构变异（SVs）如易位可促进广泛的增强子重连，而复杂重排中，ecDNA 扩增与不良临床结果相关，能产生大量新的 E - P 环，驱动基因过表达131415。

研究结论和讨论部分指出，该研究对 15 种原发性人类癌症的 3D 基因组架构和增强子景观进行了初步调查，定义了多尺度的染色体拓扑结构，扩展了癌症基因调控的知识。癌症类型间的基因组架构在区室和 TADs 中基本保守，但 E - P 环差异显著。这些发现有助于指导临床对 CNVs 和调控元件活性的分析，以识别高风险患者和靶向治疗候选者。此外，研究还揭示了 TME 中细胞类型特异性的 E - P 接触，以及 SVs 在癌症基因调控创新中的作用，为未来的癌症治疗策略提供了新的思路。总之，这项研究为理解癌症的发生发展机制和开发新的治疗方法奠定了重要基础，有望推动癌症精准诊疗的发展。

在技术方法上，研究人员主要运用了 HiChIP 技术来绘制原发性人类癌症的增强子连接组，同时结合深度 WGS 和单细胞染色质可及性映射，全面分析癌症基因组的结构和功能变化。样本来源于 TCGA 中的肿瘤样本，确保了研究的广泛性和代表性。这些技术的综合应用，使得研究人员能够从多个层面深入探究癌症基因组的奥秘。