为此，美国弗吉尼亚大学（University of Virginia）的研究人员 Delaney G. Fisher、Richard J. Price 等人开展了一项关于聚焦超声微泡（FUS-MB）治疗 CCM 的研究，相关成果发表在《Nature Biomedical Engineering》上。这项研究意义重大，若 FUS-MB 治疗在临床试验中被证实安全有效，将为 CCM 患者带来新的希望，显著改善治疗现状。
研究人员为开展此项研究，主要运用了以下几种关键技术方法：一是利用磁共振成像（MRI）技术，在 7T 或 9.4T 的磁场环境下，获取不同类型的图像，如 T2 加权自旋回波图像、T1 加权自旋回波图像、 susceptibility-weighted 图像等，以此来观察 CCM 的形态、体积变化以及血脑屏障的情况；二是采用聚焦超声微泡（FUS-MB）技术，通过特定的设备，在不同的峰值负压（PNP）条件下进行超声处理，并结合静脉注射微泡，实现对 CCM 的治疗和相关检测；三是借助被动空化检测（PCD）技术，检测超声处理过程中的声学信号，评估微泡的活动情况 。
研究结果如下：
- FUS-MB 打开 CCM 微环境中的血脑屏障：研究发现，FUS-MB 能够有效打开 CCM 微环境中的血脑屏障（BBB）。通过向 CCM 小鼠静脉注射钆对比剂，再进行 FUS-MB 处理，发现钆的递送明显增强，且在病变周围边界处更为显著，并且钆的递送量随 PNP 的增加呈线性上升，这表明 FUS-MB 可有效打开血脑屏障，尽管 CCM 的微血管存在扩张和不规则的情况1。
- FUS-MB 不会急性增加 CCM 的体积或导致出血：为评估 FUS-MB 在 CCM 疾病模型中的安全性，研究人员在 FUS-MB 处理前后对 CCM 小鼠的大脑进行 MRI 成像。采用三维（3D）T2 加权自旋回波序列和 3D susceptibility-weighted 图像分别检测 CCM 体积和铁含量、流体流动的变化。结果显示，FUS-MB 处理后，CCM 的体积和出血情况均未发生明显变化，免疫荧光染色也证实 FUS-MB 不会加剧病变出血23。
- CCM 小鼠对 FUS-MB 的反应与正常小鼠相似：对比非转基因（C57BL/6）小鼠和 CCM 小鼠对 FUS-MB 的反应，发现两者在血脑屏障开放程度和微泡活动方面相似。虽然在高 PNP（0.6MPa）时，CCM 小鼠的稳定微泡活动增强，但未出现不稳定惯性空化的相应增加，表明 FUS-MB 对两种小鼠的影响相似45。
- PCD 调制的 FUS-MB 安全增强 CCM 的对比度：研究人员使用实时 PCD 反馈控制系统来调制 FUS-MB 处理过程中的 PNP。结果显示，PCD 调制的 PNP 成功增加了 CCM 微环境中的 T1 对比度增强，且避免了水肿和含铁血黄素沉积。同时，这种方法下血脑屏障开放的持续时间与先前在啮齿动物和人类中的研究一致，表明 Krit1 突变表型不会对血脑屏障在 PCD 调制的 FUS-MB 处理后的恢复能力产生不利影响67。
- FUS-MB 治疗抑制 CCM 生长：研究人员测试了多种 FUS-MB 治疗方案对 CCM 生长的控制能力。通过对不同处理组的 CCM 小鼠进行纵向 MRI 成像分析，发现接受 FUS-MB 治疗的 CCM 几乎完全停止生长。在 30 天后，各治疗组中接受超声处理的 CCM 平均体积显著小于未接受处理的 CCM，且增加 PNP 和 FUS-MB 治疗次数与病变体积的增加呈负相关89。
- FUS-MB 可预防新病变的形成：通过计数 FUS-MB 处理前后小鼠大脑中病变的数量，研究发现重复 FUS-MB 治疗方案（固定 PNP）可使新 CCM 的形成显著减少 81%。虽然单一 FUS-MB 治疗方案（固定 PNP）和重复 FUS-MB 治疗方案（PCD 调制的 PNP）未显著减少新 CCM 的形成，但分析表明，应用的能量水平越高，FUS-MB 治疗减少新 CCM 形成的潜力可能越大10。
- FUS-MB 减少 CCM 中 Krit1 缺失的内皮细胞：对 FUS-MB 处理后的脑切片进行免疫组织化学分析，发现 30 天后，CCM 中 Krit1 缺失的内皮细胞面积显著减少，且细胞形态从圆形、无序转变为更典型的内皮细胞形态，呈稀疏、纤细状，但细胞增殖未发生变化，这表明 FUS-MB 介导的 CCM 生长抑制可能至少部分归因于 Krit1 缺失的内皮细胞的形态变化1112。
- FUS-MB 重塑 CCM 的免疫景观：研究发现，FUS-MB 处理后，CCM 中 Iba1 + 细胞（小胶质细胞 / 巨噬细胞）的数量在 1 天后显著减少，但其平均面积显著增加。同时，CD68 + 细胞（吞噬溶酶体标记物）的数量在 1 天和 7 天后减少，Iba1 + 细胞与红细胞的共定位在 7 天后降低。此外，FUS-MB 处理后 7 天，CCM 中 CD45 + 免疫细胞的浸润显著增加，这表明 FUS-MB 改变了 CCM 的免疫景观，可能是 CCM 稳定的潜在机制之一1314。
- 临床 FUS 系统可用于治疗 CCM 患者：研究人员为 3 例选择立体定向放射外科治疗（SRS）的 CCM 患者重新设计了 FUS-MB 治疗计划，结果显示当前临床 FUS 系统能够覆盖目标 CCM，尤其是对于那些不适合传统手术切除的患者，这表明临床 FUS 系统具备治疗 CCM 患者的可行性1516。
综合来看，该研究表明 FUS-MB 作为一种微创治疗方式，在控制 CCM 生长和预防新病变形成方面展现出良好的效果。在细胞层面，FUS-MB 减少了 Krit1 缺失的内皮细胞，并重塑了免疫景观。虽然目前 FUS-MB 治疗 CCM 的具体机制尚未完全明确，但研究结果为 CCM 的治疗提供了新的方向和潜在的治疗方案。未来，还需要进一步研究如何优化 FUS-MB 治疗方案，确定其在临床应用中的最佳参数，并深入探索其作用机制，以推动该技术在 CCM 治疗中的广泛应用 。
