干扰素 -γ（IFNγ）调控软脑膜抗肿瘤免疫应答的机制研究

软脑膜（Leptomeninges）是包裹中枢神经系统的脑脊液相隙，当癌细胞侵入形成软脑膜转移（LM）时，会引发类似脑膜炎的强烈炎症反应，却诡异般地允许肿瘤细胞存活甚至增殖。这种 “无效炎症” 现象长期困扰学界：为何丰富的免疫细胞浸润未能遏制肿瘤？传统观点认为，中枢神经系统的免疫特权可能削弱了抗肿瘤应答，但 LM 却展现出独特的炎症特征，尤其是干扰素 -γ（IFNγ）的异常表达。既往研究发现，LM 患者脑脊液中 IFNγ 水平升高与免疫细胞募集相关，但 IFNγ 在 LM 微环境中究竟扮演促癌还是抑癌角色，其作用机制如何，仍是未解之谜。

为破解这一难题，纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的研究团队展开了深入探索。他们结合临床样本多组学分析与免疫健全小鼠模型，系统解析了软脑膜微环境中免疫细胞与肿瘤细胞的互作网络，最终在《Nature》发表研究成果，揭示了 IFNγ 调控软脑膜抗肿瘤免疫的独特机制。

研究采用的关键技术包括：①临床样本分析：收集乳腺癌、肺癌等患者的脑脊液（CSF），通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）和靶向蛋白质组学（ proximity extension assay）分析免疫细胞组成和细胞因子谱；②动物模型构建：利用同基因小鼠建立肺癌、乳腺癌、黑色素瘤的 LM 模型（LeptoM），通过基因敲除（如 Ifng^-/-、Ifngr1^-/-）和病毒载体（AAV）介导的基因过表达，解析 IFNγ 的功能；③免疫细胞示踪与功能验证：结合流式细胞术、细胞命运轨迹分析（CellRank、Palantir）和骨髓嵌合技术，追踪树突状细胞（DC）和自然杀伤细胞（NK）的分化与激活路径。

软脑膜转移的炎症特征与 IFNγ 的核心作用

通过分析 LM 患者脑脊液，研究发现其呈现显著的炎症性细胞增多（pleocytosis），包含 T 细胞、NK 细胞、单核巨噬细胞及 DC 等，其中 IFNγ 是乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等多种肿瘤来源 LM 患者脑脊液中共同上调的细胞因子。临床数据显示，IFNγ 水平升高与患者总生存期延长相关，提示其抗肿瘤作用。在免疫健全小鼠模型中，敲除 Ifng 或其受体 Ifngr1 均导致软脑膜肿瘤失控生长，而过表达 IFNγ 则显著抑制肿瘤，证实 IFNγ 是软脑膜抗肿瘤应答的核心调控因子。

IFNγ 的来源与作用靶点：T 细胞→DC 的信号轴

进一步研究发现，软脑膜中的 IFNγ 主要由 T 细胞产生，NK 细胞贡献较小。IFNγ 通过结合 DC 表面受体，激活 STAT1 信号通路，促进常规 DC（cDC）尤其是 cDC2 亚群成熟为迁移性 CCR7⁺ DC。轨迹分析显示，cDC2 向 CCR7⁺ DC 的分化依赖 IFNγ，且这一过程不依赖抗原呈递。通过骨髓嵌合实验和特异性细胞耗竭技术，证实 cDC 的完整性是 IFNγ 发挥抗肿瘤作用的必要条件，而巨噬细胞和中性粒细胞则非必需。

CCR7⁺ DC 与 NK 细胞的协同抗肿瘤机制

CCR7⁺ DC 通过分泌 IL-12 和 IL-15 等细胞因子，激活 NK 细胞的增殖与细胞毒性。在 LM 微环境中，NK 细胞表现为活化和增殖表型，其杀伤功能依赖 CCR7⁺ DC 的信号支持。阻断 NK 细胞或敲除其受体基因，均导致 IFNγ 的抗肿瘤效应丧失。机制上，IFNγ 通过 “T 细胞 - CCR7⁺ DC-NK 细胞” 轴，形成非抗原依赖的固有免疫抗肿瘤环路，诱导肿瘤细胞凋亡（如 cleaved caspase-3 表达升高）。

软脑膜特异性免疫机制的启示

与其他组织不同，软脑膜中的 IFNγ 效应不依赖 MHC 分子介导的适应性免疫，而是通过固有免疫细胞互作实现。这解释了为何靶向适应性免疫的临床疗法（如 PD-1 抑制剂）在 LM 中疗效有限。研究还发现，软脑膜 DC 主要来源于外周骨髓，而非局部中枢神经系统，其迁移和分化受 IFNγ 调控，提示通过局部递送 IFNγ 或激活 DC-NK 轴可能是更有效的治疗策略。

研究意义与未来方向

该研究首次系统阐释了软脑膜微环境中 IFNγ 的双重角色：其不仅是炎症标志物，更是驱动固有免疫抗肿瘤的关键因子，揭示了 “T 细胞 - DC-NK 细胞” 轴在软脑膜中的独特作用。这一发现突破了传统认知，为 LM 治疗提供了新靶点 —— 通过激活 CCR7⁺ DC 或增强 NK 细胞功能，有望开发针对中枢神经系统转移的新型免疫疗法。此外，研究建立的 LM 小鼠模型和多组学分析方法，为解析其他中枢神经系统肿瘤的免疫机制提供了重要工具。未来研究可进一步探索 IFNγ 与其他免疫检查点的联合应用，或开发靶向软脑膜的药物递送系统，以提升治疗精准性。