巨大先天性黑素细胞痣（GCMN）是一种由 RAS/RAF 突变驱动的皮肤疾病，患者出生时即有广泛色素性皮损，不仅带来心理挑战，还存在终身恶变风险，约 3–8% 病例会进展为恶性 melanoma，5–8% 会发展为神经皮肤黑素细胞增多症。当前主要治疗手段如手术切除、激光治疗等，对直径超 60cm 的病灶往往难以彻底清除，还可能造成大面积瘢痕或复发；MAPK 抑制剂虽有一定效果，但也无法实现病灶完全消退，这提示需要新的治疗策略。
为解决这些问题，上海交通大学医学院附属上海第九人民医院等机构的研究人员开展了相关研究，发现抗 - BCL2 疗法有望成为有效的解决办法。该研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》。
研究用到的主要关键技术方法包括：收集 50 例 GCMN 患者的组织样本，进行免疫组化、RNA 测序等分析；构建 NRASQ61K和 BRAFV600E突变的转基因小鼠模型以及患者来源的异种移植（PDX）模型；运用单细胞测序技术分析免疫细胞浸润情况；通过流式细胞术检测细胞凋亡和活性氧（ROS）水平等。
研究发现，GCMN 病灶中大部分细胞处于衰老状态，高表达 P16 等衰老标记物，同时 BCL2 在衰老和增殖的 GCMN 细胞中均有表达，这种 “生长停滞与抗凋亡” 表型使细胞得以长期存活。RNA 测序显示，BCL2 是 GCMN 组织中显著上调的抗凋亡基因，免疫组化也证实 BCL2 在不同基因突变类型的 GCMN 组织中广泛表达。
构建的 NRASQ61K突变小鼠模型表现出与人类 GCMN 相似的特征，如毛发色素沉着、真皮层痣细胞浸润等，且该模型中 P16、BCL2 等表达水平与人类病灶一致，验证了模型的可靠性，为后续研究提供了良好的实验对象。
在体外实验中，5 种 BCL2 抑制剂对原代 GCMN 细胞显示出细胞毒性，其中 Venetoclax 效果最佳，其 IC50 显著低于 MEK 抑制剂 Trametinib，能诱导超过 85% 的 GCMN 细胞凋亡，还可抑制 GCMN 细胞的干细胞特性。RNA 测序表明，Venetoclax 处理后凋亡通路和免疫应答相关通路显著上调。
在 PDX 模型中，Venetoclax 显著降低痣细胞密度和色素沉着，HE 染色和免疫染色显示病灶内细胞凋亡明显。在转基因小鼠中，Venetoclax 通过瘤内注射或口服给药，可使痣病灶完全消退，伴随毛发变白（ leukotrichia ），且长期随访未出现复发，组织学分析显示病灶内免疫细胞浸润明显。
单细胞测序发现，Venetoclax 治疗后 GCMN 病灶中有大量中性粒细胞浸润，这些激活的中性粒细胞形成细胞外陷阱（NETs），通过 IL1β-IL1R1 配体 - 受体相互作用与凋亡的痣细胞通信，协同 BCL2 抑制剂清除病灶。中性粒细胞耗竭或 IL1β 抑制会显著降低治疗效果，证实了中性粒细胞及其介导的免疫应答在治疗中的关键作用。
研究结论表明，BCL2 抑制剂通过诱导 GCMN 细胞凋亡和激活中性粒细胞介导的免疫应答，能有效清除病灶，为 GCMN 治疗提供了新的思路和潜在疗法。该研究不仅揭示了 GCMN 细胞的存活机制，还发现了免疫应答在治疗中的重要作用，为开发针对性的临床治疗方案奠定了基础，有望改善 GCMN 患者的预后，具有重要的临床转化意义。
