小儿横纹肌肉瘤是一种发生在软组织(如肌肉)的癌性肿瘤，尽管最具侵袭性的亚型之一的起源尚不清楚。圣裘德儿童研究医院的科学家在概念验证模型中表明，在肌肉或血管(内皮)细胞中表达一种突变的混合“融合”癌蛋白会产生这些分子相同的侵袭性肿瘤。该研究结果对侵袭性横纹肌肉瘤的治疗具有重要意义，发表在今天的《自然通讯》上。 

横纹肌肉瘤表达两种基因融合的杂交蛋白，PAX3和fox01，被称为融合阳性。小儿融合阳性横纹肌肉瘤预后不佳。横纹肌肉瘤细胞呈肌肉样;然而，融合阳性肿瘤可以在没有骨骼肌的区域形成。不知道癌性融合阳性细胞的来源会限制研究和治疗选择。圣犹达的这项研究建立了模型，以发现这些融合阳性肿瘤在哪里以及如何产生，最终为阻止这种癌症的方法提供了线索。 

“有一部分横纹肌肉瘤患者我们不知道肿瘤来自哪里，”通讯作者Mark Hatley说，他是圣犹达肿瘤科的医学博士。“我们的新模型将使我们能够阐明它们的起源，以便我们更好地治疗它们。” 

融合压倒命运导致横纹肌肉瘤 

融合阳性横纹肌肉瘤在体内呈弥漫性，看起来与转移性疾病相似。历史上，研究人员试图找到一种原发性肌肉肿瘤，通过识别其起源细胞来找到一种更有效的方法来对抗这种亚型。迄今为止，所有这些努力都没有成功。 

实验室采用了不同的方法。先前，他们发现融合阴性横纹肌肉瘤可能来自非肌肉细胞。研究人员想知道这种情况是否也适用于更具攻击性的亚型。因此，他们建立了在血管细胞中表达PAX3-FOXO1融合癌蛋白的小鼠模型。他们将此与先前建立的由肌肉细胞产生的融合阳性横纹肌肉瘤小鼠模型进行了比较。这些小鼠模型使研究人员能够看到，当来自每个模型的融合阳性肿瘤出现时，他们是否能找到原始细胞类型的痕迹，从而区分它们的起源并识别潜在的漏洞。 

“我们发现这种融合癌蛋白是如此有效的横纹肌肉瘤驱动因子，它可以覆盖细胞的身份，”圣犹达计算生物系的合著者Brian Abraham博士说，他的实验室与圣犹达应用生物信息学中心合作进行了大量的生物信息学分析。“它超越了肌肉细胞或内皮细胞的任何正常分化过程，并迫使这些细胞变得像肿瘤一样。” 

“当我们比较由肌肉细胞和内皮细胞产生的肿瘤时，它们是无法区分的，”Hatley说。“我们进行了详细的分析，包括基因表达、染色质结构和增强子的可及性。无论我们多么努力地寻找，我们都找不到一个单独的特征来告诉我们内皮细胞的肿瘤来自内皮祖细胞，而不是肌肉细胞。”

 融合阳性横纹肌肉瘤的诊断 

这项研究表明，使用这些方法可能无法找到这些癌细胞的细胞起源并确定潜在的药物靶点。相反，关注融合癌蛋白的作用可能是识别潜在治疗干预措施的更好方法。 

“问题是，融合癌蛋白是一种转录因子，一种调节基因表达的蛋白质，但目前是不可药物的。”“我们需要一种方法来寻找驱动癌细胞身份的癌蛋白靶向基因，并制定影响它们的策略。” 

因此，Hatley实验室创建了一个模型，以更密切地观察融合癌蛋白的遗传和表观遗传效应。他们在诱导多能干细胞中利用了癌蛋白作为癌症驱动因子的强度。这些细胞具有分化成任何细胞类型的能力。科学家们首先将细胞分化成内皮细胞，然后加入融合癌蛋白。这个体外系统可以让他们更近距离地观察当这些细胞变成肿瘤样时会发生什么。 

Abraham实验室发现，融合癌蛋白仍然是系统中肌肉细胞命运的强大激活剂。这种异常蛋白与DNA区域结合，增强了众所周知的肌肉细胞发育主要调控基因的表达，如MYOD1。这些发现证明了该系统可以找到癌蛋白的下游靶点，并增加了对该方法未来发现的任何新靶点的信心。 

Hatley说:“这个体外系统将血管细胞祖细胞重新编程为儿童肿瘤，这为我们剖析横纹肌肉瘤细胞命运的基本基础提供了一个新的窗口。”“在病人中，我们知道这些肿瘤是独特的，因为那些孩子的情况更糟。这个系统有可能增加我们对这些肿瘤的了解，特别是融合癌蛋白的下游靶标，并为我们提供新的治疗途径。”