细胞通过复杂的RAS-ERK信号网络调控增殖分化。当细胞表面受体被激活时，小分子鸟苷三磷酸酶RAS会招募并激活RAF家族激酶，其中BRAF的致癌突变在人类癌症中高频出现。
野生型BRAF在静息状态下通过富含半胱氨酸结构域(CRD)与激酶结构域(KD)的相互作用(CRD-in构象)维持自抑制单体状态。生长因子刺激后，BRAF通过KD二聚化激活。研究团队运用冷冻电镜解析了最具代表性的BRAF V600E突变体结构，发现其虽为单体却呈现活性二聚体的特征：CRD-KD抑制性接触被破坏(CRD-out)，KD呈现类似活性二聚体的构象，特别是αC螺旋发生显著内移。这种构象变化被证实是V600E突变驱动的核心激活机制。
通过对比分析不同类别致癌突变体(Class 1-3)，研究揭示了它们共同的激活机制：αC螺旋内移破坏自抑制，促使KD形成"预激活"构象。有趣的是，抑制剂PLX8394能强制αC螺旋恢复"外翻"失活构象，重建CRD-KD自抑制界面。该发现不仅统一解释了各类BRAF突变体的激活原理，更暗示致癌突变可能模拟了野生型BRAF从抑制态单体向活性二聚体转变的中间过渡态，为开发新型变构抑制剂提供了关键理论依据。
