肠道慢性炎症是炎症性肠病（IBD）和结肠癌（CAC）的重要诱因，但驱动病理进展的分子机制尚未完全阐明。IL-22作为具有双重作用的细胞因子，既能促进上皮修复，又可加剧炎症反应，其调控失衡的机制一直是领域内悬而未决的问题。与此同时，OSM（Oncostatin M）在IBD患者炎症黏膜中高表达，但其细胞特异性作用路径仍不明确。
为解决这些问题，德国柏林夏里特医学院联合德国风湿病研究中心等机构的研究团队，通过整合单细胞转录组测序、条件性基因敲除小鼠模型和临床样本分析，揭示了IL-22-OSM轴在肠道病理中的核心作用。研究发现，IL-22通过激活STAT3信号通路，特异性诱导肠道上皮细胞（IECs）表达OSMR，而OSM又可协同IL-22维持STAT3持续活化，形成恶性循环。这一发现为开发精准靶向治疗策略提供了理论依据，相关成果发表于《Nature Immunology》。
研究采用的关键技术包括：
- Helicobacter hepaticus联合抗IL-10R抗体诱导的小鼠结肠炎模型和AOM/DSS诱导的CAC模型；
- 条件性基因敲除小鼠（VilcreERT2Osmrfl/fl等）结合谱系示踪技术；
- 单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析炎症肠道细胞图谱；
- 人源IBD患者黏膜活检组织的空间转录组和原位杂交验证；
- 结肠类器官体外刺激实验和磷酸化蛋白检测。
结果部分核心发现：
上皮OSMR在肠道炎症中被诱导
通过scRNA-seq和流式细胞术证实，健康状态下OSMR主要表达于间质细胞，而在结肠炎小鼠和IBD患者中，上皮细胞OSMR表达显著上调。原位杂交显示OSMR+上皮细胞数量与组织病理评分正相关。
上皮OSMR表达驱动肠道炎症
特异性敲除IECs的Osmr（IECΔOsmr）可显著缓解小鼠结肠炎，而间质或内皮细胞敲除无此效应。RNA-seq分析显示IECΔOsmr小鼠炎症相关通路（如JAK-STAT）活性降低。
IL-22通过STAT3诱导上皮OSMR
结肠类器官实验证实IL-22是OSMR最强诱导因子，该过程依赖STAT3而非STAT1。在Il22-/-小鼠或IL-22中和实验中，上皮OSMR上调被完全抑制。
ILC3来源的IL-22启动OSMR表达
流式分析发现结肠炎早期IL-22主要来源于ILC3（RORγt+），抗IL-23p19处理可阻断该过程。Rag2-/-Rorc-/-小鼠（缺乏ILC3）表现出OSMR表达缺陷。
OSMR信号促进STAT3持续活化和免疫细胞招募
scRNA-seq显示OSMR+IECs高表达趋化因子（如Ccl8）。IECΔOsmr小鼠中粒细胞和单核细胞浸润减少，证实OSMR通过维持STAT3活化促进炎症微环境形成。
上皮OSMR是CAC发展的关键
空间转录组显示人CAC肿瘤上皮高表达OSMR。抗OSM治疗或诱导后敲除IEC Osmr均可显著抑制小鼠肿瘤生长，伴随STAT3磷酸化水平降低。
结论与意义
该研究首次阐明IL-22-OSM-STAT3轴构成的正反馈环路是驱动肠道炎症恶性转化的重要机制：ILC3来源的IL-22通过STAT3上调IECs的OSMR表达，而OSM-OSMR相互作用又强化STAT3信号，促进炎性细胞浸润和上皮恶性转化。这一发现不仅解释了细胞因子网络调控的时空特异性，更为临床开发分层治疗策略提供了依据——针对IL-12/IL-23难治性IBD患者或高风险CAC人群，OSMR靶向干预可能实现精准阻断病理进程而不影响IL-22的保护性功能。研究建立的跨物种分析框架（小鼠模型-类器官-人组织验证）为复杂免疫疾病机制研究提供了范式。
