膀胱癌是全球第九大常见恶性肿瘤，其中75%属于非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)。对于高危NMIBC患者，经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)后采用卡介苗(BCG)诱导+维持治疗(BCG-I+M)是当前标准方案。然而约40%患者在2年内会出现疾病复发或进展，一旦发展为肌层浸润性膀胱癌(MIBC)，患者5年生存率将显著降低。尽管PD-(L)1抑制剂在BCG无应答的NMIBC中已显示疗效，但在BCG初治患者中尚未取得突破。更棘手的是，近几十年来该领域的治疗选择有限，疗效持久性未有实质性改善。这些临床挑战亟待创新解决方案。

为解决这一重大未满足的医疗需求，由美国START Carolinas/Carolina泌尿外科研究中心Neal D. Shore领衔的国际团队开展了CREST III期临床试验。这项全球多中心研究首次证实，人源化抗PD-1单抗sasanlimab联合BCG-I+M方案可显著改善BCG初治高危NMIBC患者的临床结局，相关成果发表在《Nature Medicine》杂志。

研究团队采用了随机、开放标签、三臂设计，在14个国家140个中心纳入1,055例BCG初治高危NMIBC患者。关键技术方法包括：(1)按1:1:1比例随机分为sasanlimab+BCG-I+M(A组)、sasanlimab+BCG-I(B组)和BCG-I+M(C组)；(2)主要终点为研究者评估的无事件生存期(EFS)，定义为从随机化到高级别疾病复发、疾病进展、CIS持续(基线伴CIS患者)或任何原因死亡的时间；(3)采用VENTANA PD-L1 SP263检测评估基线PD-L1表达；(4)通过欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷(EORTC QLQ-C30)评估患者报告结局。

患者基线特征显示，中位年龄67岁，81.8%为男性，25.5%伴有CIS，54.2%为T1期肿瘤。PD-L1高表达占21.5%。治疗暴露数据显示，A组sasanlimab中位治疗持续80.3周，BCG-I+M完成率为48.6%。

主要终点分析显示，A组较C组显著降低32%的EFS事件风险(分层HR=0.68，95%CI:0.49-0.94；单侧P=0.0095)，36个月EFS率分别为82.1% vs 74.8%。亚组分析显示，CIS患者获益更显著(HR=0.53)，T1期患者HR为0.63。但B组(sasanlimab+BCG-I)未显示EFS优势(HR=1.16)，强调了BCG维持治疗的必要性。

在次要终点方面，CIS患者的完全缓解(CR)率A组为89.8%，其中86.6%经中心审查确认。CR持续时间分析显示，A组36个月持续CR概率达91.7%，显著高于C组的67.7%。生活质量评估显示，两组全球健康状况评分变化差异未达临床意义阈值(10分)。

安全性分析显示，A组任何级别治疗相关不良事件(TRAE)发生率为87.1%，3级以上为29.1%，最常见的是脂肪酶升高(6.0%)和血尿(4.0%)。免疫相关不良事件(irAE)发生率为42.6%，以甲状腺疾病(17.7%)和皮疹(13.1%)为主。两组治疗相关死亡率均为0。

在讨论部分，作者指出该研究的创新性体现在三方面：首先，sasanlimab是首个在BCG初治高危NMIBC中联合BCG-I+M显示EFS显著获益的抗PD-1抗体；其次，临床前研究表明BCG暴露可上调PD-L1表达，本研究为PD-1阻断逆转BCG耐药机制提供了临床验证；最后，皮下给药方式提高了治疗便利性。

这项研究也存在一定局限性，包括开放标签设计(虽通过中心审查部分弥补)和总生存期(OS)数据尚不成熟。但研究者强调，在早期疾病阶段，EFS已被国际膀胱癌专家组推荐为可靠的疗效终点。

该研究的临床意义在于：为BCG初治高危NMIBC患者提供了首个经III期验证的免疫联合方案，特别是CIS和T1患者获益显著；通过维持膀胱功能改善了患者生活质量；皮下给药简化了治疗流程。这些发现有望改写临床实践指南，为这类患者提供新的治疗选择。未来研究可进一步探索PD-L1等生物标志物的预测价值，以及该方案在特殊人群中的应用。