肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比超过80%。尽管手术是可切除早期NSCLC的主要治疗手段，但30-55%的患者术后仍会复发。近年来，免疫检查点抑制剂联合化疗的围手术期方案（如AEGEAN试验中Durvalumab方案）虽将病理完全缓解率(pCR)提升至17.2%，但3年无事件生存率(EFS)仅54-60%，提示亟需更有效的组合策略。

为此，由德克萨斯大学MD安德森癌症中心领衔的国际团队在《Nature Medicine》发表了NeoCOAST-2平台试验。这项II期研究创新性地评估了三种联合方案：PD-L1抑制剂Durvalumab分别搭配CD73靶向药Oleclumab（Arm1）、NK细胞激活剂Monalizumab（Arm2）或TROP-2靶向抗体偶联药物Dato-DXd（Arm4），旨在通过多机制协同提升疗效。研究纳入202例初治IIA-IIIB期NSCLC患者，主要终点为pCR率和安全性。

关键技术方法
研究采用多中心随机化平台设计，通过动态分配比例优化队列管理。病理评估采用国际肺癌研究协会(IASLC)2020标准进行中心盲法复核。PD-L1表达通过VENTANA SP263检测，手术可行性依据Clavien-Dindo分级系统评价。生物标志物分析包括循环肿瘤DNA(ctDNA)清除率监测。

研究结果

病理反应率突破
在改良意向治疗(mITT)人群中，Arm4组pCR率达35.2%（95%CI 22.7-49.4），显著高于Arm1(20.3%)和Arm2(25.7%)。值得注意的是，Dato-DXd组在PD-L1<1%亚组仍实现31.3%的pCR，克服了免疫治疗对低表达患者的局限性。主要病理缓解(mPR)率呈现相同趋势，Arm4组达63.0%，提示ADC可能通过诱导免疫原性细胞死亡增强疗效。

安全性与手术可行性平衡
尽管Arm4组含强效拓扑异构酶I抑制剂载荷，3级及以上治疗相关不良事件发生率仅20.4%，低于化疗双药组(Arm1:36.5%)。各组手术完成率均超93%，RO切除率>88%，且仅少数患者因治疗相关毒性延迟手术。Dato-DXd特有的口腔黏膜炎(14.8%)和间质性肺病(1例)得到有效管理。

PD-L1与组织学分型分析
传统免疫方案(Arm1/2)在PD-L1≥50%群体疗效最优（pCR 31-37.5%），而Dato-DXd组在各PD-L1亚组反应均衡。鳞癌患者获益更显著，Arm4组鳞癌pCR达41.2%，可能与其高TROP-2表达相关。

讨论与意义
NeoCOAST-2首次证实ADC联合免疫化疗在可切除NSCLC新辅助治疗的可行性。Dato-DXd组卓越的pCR率（较标准方案翻倍）且不受PD-L1限制的特性，为精准治疗提供新选择。平台试验设计高效评估了CD73/NKG2A等新兴靶点，尽管Oleclumab和Monalizumab未超越当前标准，其与PD-L1抑制的协同机制仍需更大样本验证。

该研究存在未设对照组、亚组样本量小等局限，但为III期试验设计奠定基础。目前团队正进一步探索双特异性抗体Volrustomig(PD-1/CTLA-4)和Rilvegostomig(PD-1/TIGIT)的联合方案。这些突破标志着NSCLC围手术期治疗进入"免疫+靶向"多模式新时代，有望将更多患者推向临床治愈。