阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其病理特征包括β淀粉样蛋白(Aβ)沉积、tau蛋白过度磷酸化和神经炎症。尽管针对脑实质神经元和胶质细胞的研究已取得进展，但围绕脑脊液(CSF)产生中枢——脉络丛(Choroid Plexus, ChP)在AD早期的作用仍存在巨大认知空白。ChP不仅是血-脑脊液屏障(BCSFB)的解剖学基础，更是神经免疫调控的关键枢纽。近年研究发现，AD患者ChP体积异常增大且存在特异性分子亚型，但单细胞水平的病理机制尚未阐明。

为解析AD早期ChP的分子事件，中国科学院昆明动物研究所的Yong-Gang Yao和Deng-Feng Zhang团队联合运用单细胞转录组技术和功能验证实验，首次绘制了APP/PS1 AD模型小鼠ChP的单细胞图谱。研究发现ChP上皮细胞在AD早期即出现广泛转录紊乱，通过破坏MIF-APOE调控轴，引发免疫失衡和脂质代谢异常，最终加速脑实质病理进程。该成果发表于《Molecular Neurodegeneration》，为AD的早期干预提供了全新视角。

研究采用4月龄雄性APP/PS1小鼠（模拟AD早期Aβ病理）与野生型(WT)对照，通过酶消化法分离ChP组织进行scRNA-seq，结合免疫荧光、通透性检测、骨髓源性巨噬细胞(BMDM)培养等实验验证关键发现。

Cellular and transcriptional characteristics of ChP in APP/PS1 mice
单细胞聚类鉴定出ChP六大细胞类型：上皮细胞、内皮细胞、免疫细胞等。AD小鼠上皮细胞比例显著降低（77.6%→65.3%），且78.4%的差异表达基因(DEG)集中于此。下调基因富集于线粒体呼吸链复合体（如UQCRB）、纤毛组装（CFAP126）和紧密连接（CLDN10），而上调基因涉及应激反应（HSPA8）和MHC II类分子。

Structural and functional epithelium-determined ChP impairments
免疫染色验证了AD小鼠ChP上皮细胞的纤毛密度降低50%、线粒体复合体III组分UQCRB表达减少，且极性蛋白EZR从顶膜向基底膜扩散。右脑室注射葡聚糖实验显示AD小鼠血中渗漏量增加2.3倍，证实屏障功能受损。

Down-regulation of epithelial MIF disrupts immune homeostasis
免疫亚群分析发现AD小鼠M2型巨噬细胞减少而促炎型增加。上皮细胞分泌的MIF表达量降低60%，通过体外实验证实MIF抑制剂4-IPP可增强巨噬细胞对Aβ寡聚体的吞噬（提升45%）并促进TNF-α分泌。

ChP-ependyma interaction mediates lipid delivery
空间互作分析显示巨噬细胞分泌的APOE通过室管膜细胞LRP1受体内化，导致AD小鼠脑实质中高/低密度脂蛋白(HDL/LDL)水平升高2倍，伴随皮质区小胶质细胞激活标志物IBA1⁺CD68⁺细胞增加3.5倍。

该研究首次系统阐释了ChP在AD早期的三重病理作用：① 上皮细胞能量代谢和屏障功能崩溃引发BCSFB破坏；② MIF下调解除对巨噬细胞的免疫抑制，形成"吞噬-炎症"恶性循环；③ APOE-LRP1轴介导的脂质溢出加重脑实质病变。尤为重要的是，研究揭示了ChP与室管膜细胞的跨区室对话机制，为解释AD中脂质代谢紊乱与神经炎症的时空关联提供了新框架。性别分析提示雌性AD小鼠ChP上皮细胞比例反常增加，暗示性别特异性治疗策略的必要性。

这项研究将传统"脑实质中心论"拓展至"脉络丛-脑脊液-脑实质"多维互作体系，其发现的MIF-APOE调控轴可能成为早期AD诊断的生物标志物和治疗靶点。未来需进一步开发ChP特异性基因编辑模型，以验证其驱动AD病理的因果性，并探索靶向ChP的干预手段如何影响疾病全程进展。