克里米亚-刚果出血热病毒（CCHFV）是一种通过蜱虫传播的高致死性病原体，在全球范围内造成5-30%的死亡率。尽管该病毒在亚非欧多国流行，但当前仅保加利亚使用基于鼠脑的灭活疫苗，其安全性和有效性存疑。更棘手的是，CCHFV糖蛋白（GPC）存在显著株间差异，而核蛋白（NP）相对保守——这为疫苗设计带来了巨大挑战：究竟该选择易变异的表面蛋白还是保守的内部蛋白作为靶点？
美国国家过敏和传染病研究所的Thomas Tipih团队在《npj Vaccines》发表的研究给出了突破性答案。研究人员利用成功应用于埃博拉疫苗（Ervebo）的水疱性口炎病毒（VSV）载体平台，构建了三种候选疫苗：VSV-CCHFnp1（表达全长EBOV-GP和CCHFV-NP）、VSV-CCHFnp2（表达截短EBOV-GP和CCHFV-NP）以及VSV-CCHFgpc（用CCHFV-GPCdel53替换VSV-G）。通过免疫荧光、Western blot和生长动力学实验验证蛋白表达后，团队在瞬时免疫抑制小鼠模型中评估了疫苗效果。
关键发现体现在四个层面：
- 免疫原性差异：VSV-CCHFnp1诱导了最高水平的NP特异性IgG2c抗体（Th1型），而VSV-CCHFgpc除产生Gc/GP38抗体外，还能激活针对NSm-Gc区域的T细胞反应。
- 异源攻毒保护：面对氨基酸差异达25%的UG3010毒株攻击，VSV-CCHFnp1实现100%存活率，VSV-CCHFgpc仅37.5%，而VSV-CCHFnp2完全失效。组织病理显示，VSV-CCHFnp1组肝脏病变减少50%，且以炎症反应替代了坏死。
- 同源攻毒表现：两种疫苗均能预防CCHFV Hoti感染导致的体重下降，但VSV-CCHFgpc组肝脏病毒RNA载量和免疫反应性更低，提示GPC疫苗对同源株更有效。
- 交叉保护机制：VSV-CCHFgpc虽产生中和抗体，但可能因GP38株间差异（仅71%同源性）导致异源保护有限；而NP的4.5%低变异度使VSV-CCHFnp1具备广谱潜力。
这项研究颠覆了传统认知：虽然GPC能诱导中和抗体，但NP疫苗反而展现出更强大的交叉保护力。研究人员特别指出，VSV-CCHFnp1中保留的EBOV-GP（而非截短版本）意外增强了免疫效果，这可能与抗原提呈效率有关。该发现不仅为CCHFV疫苗开发指明了新方向，也为其他高变异病毒疫苗设计提供了借鉴——保守蛋白或许比表面蛋白更适合作为广谱疫苗靶点。
未来研究需解决VSV载体的神经毒性风险，并探索NP/GPC双价疫苗的可能性。正如作者强调，在资源有限的流行区，能对抗多株CCHFV的单剂疫苗才是终极解决方案，而VSV-CCHFnp1正朝着这个目标迈出了关键一步。
