阿尔茨海默病（AD）是一种以认知功能进行性衰退为特征的神经退行性疾病，其病理标志包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑和tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结。近年来，免疫失调和脂质代谢紊乱被证实是AD进展的关键驱动因素。
大脑免疫系统概述
中枢神经系统（CNS）的免疫调控依赖于小胶质细胞（microglia）和星形胶质细胞（astrocyte）。小胶质细胞在生理状态下通过分泌脑源性神经营养因子（BDNF）维持神经元稳态，但在AD早期，Aβ沉积会激活小胶质细胞，触发NLRP3炎症小体介导的神经炎症，释放IL-1β、TNF-α等促炎因子。过度激活的小胶质细胞会从神经保护性的M2表型转为神经毒性的M1表型，加剧神经元损伤。
适应性免疫的复杂角色
CD4+
T细胞和CD8+
T细胞在AD中表现出双重作用：Aβ特异性调节性T细胞（Aβ+
Tregs）可抑制炎症，而Th17细胞则促进tau病理。B细胞通过分泌IL-35或产生Aβ抗体参与调控，但其具体机制仍需深入探索。
胆固醇代谢失衡
胆固醇稳态破坏是AD的核心特征。载脂蛋白E（ApoE4）作为主要遗传风险因子，通过减少Aβ清除和促进tau磷酸化加速疾病进展。固醇调节元件结合蛋白（SREBP-2）过表达会加剧Aβ沉积，而ACAT1抑制剂可通过降低胆固醇酯化改善病理。
脂肪酸代谢异常
肉碱棕榈酰转移酶（CPT1a）调控的脂肪酸氧化缺陷导致星形胶质细胞能量供应不足，引发神经元损伤。多不饱和脂肪酸（PUFA）代谢紊乱与神经炎症密切相关，肠道菌群可通过PUFA途径影响AD进程。
组织水平调控
脉络丛（CP）和血脑屏障（BBB）是免疫-代谢交互的重要界面。肝X受体（LXR）激动剂可增强ApoE介导的Aβ清除，而ApoE4会破坏BBB完整性，导致纤维蛋白原渗入脑实质并激活小胶质细胞。
细胞与分子机制
TREM2作为髓系细胞触发受体，通过感知脂质碎片调控小胶质细胞吞噬功能。其功能缺失突变（如R47H）会抑制Aβ清除并促进脂滴积累。细胞外囊泡（EVs）携带的ITGB1等炎症因子可作为AD的生物标志物，而间充质干细胞衍生的EVs（MSC-EVs-SHP2）通过促进线粒体吞噬改善神经炎症。
靶向PPARγ通路可抑制M1型小胶质细胞活化，而ApoE4特异性干预（如胆固醇转运增强剂）有望恢复髓鞘形成。然而，长期激活TREM2可能加剧tau病理，提示治疗需精准调控时机和剂量。
AD的免疫-代谢网络涉及ApoE4、TREM2、NLRP3等多靶点协同作用，未来研究需聚焦时空动态变化和正向反馈通路，为开发免疫代谢轴干预策略提供理论基础。
