在发表在《Development》杂志上的一项研究中,研究人员发现地西他滨会导致DNA的不同区域参与一种名为H2A.Z的基因激活剂的拉锯战。如果这种基因激活剂太少,基因表达就会停止,导致细胞死亡。然而,许多类型的癌症都有非常高的H2A.Z水平,这可能有助于他们克服这种地西他滨诱导的拉锯战,让癌症生长。
“两年前,我们发表了一篇论文,根据H2A.Z的数量确定了不同的乳腺癌亚型。Patrick Murphy博士说,他是罗切斯特大学医学中心生物医学遗传学和生物学助理教授,也是威尔莫特遗传学、表观遗传学和代谢项目的成员,他领导了这项研究。“如果我们的发现在人类中得到证实,我们可能能够根据H2A.Z的含量对患者进行分类,然后决定这个疗法是更有效还是更无效。因此,它最终可以与个性化医疗诊断一起使用。”
H2A.Z是一种组蛋白——DNA包裹的一类蛋白质。不同类型的组蛋白更紧密地缠绕DNA,使其受到保护,或松散,允许DNA被读取并转化为执行细胞许多功能的蛋白质。
H2A.Z松散地结合DNA,帮助开启附近的基因。很长一段时间以来,人们认为它只与含有蛋白质编码的DNA区域结合。然而,Murphy和博士后助理 Fanju Meng博士发现,H2A.Z也与斑马鱼的非编码“垃圾DNA”结合。
Murphy说:“那是我们第一次开始怀疑,也许它没有做我们认为它正在做的事情,或者它可能做了一些额外的事情。我们总是想到H2A.Z是一种进入基因并帮助它们启动的因子。所以当我们开始在不同的地方看到它时,我们开始问更多的问题。”
早在21世纪初的研究就暗示了H2A.Z与地西他滨之间的模糊联系。最近的研究也表明,地西他滨可以开启部分非编码“垃圾DNA”,但这些研究没有解释这是如何发生的。
Murphy和孟测试了地西他滨和H2A.Z之间的联系,使用斑马鱼胚胎,用地西他滨处理胚胎会产生H2A.Z向DNA的非编码区域移动,重新激活它们,远离编码DNA,这会减少基因表达,杀死细胞,阻碍胚胎生长。在表达高水平H2A.Z的胚胎中。和一些癌症一样,有足够的H2A.Z在编码区和非编码区结合,基因表达和胚胎发育正常。
一种被称为TDCIPP的有毒化学物质也有同样的效果。TDCIPP广泛用于阻燃剂和杀虫剂中,也在人类尿液和母乳中发现。毒素引起H2A.Z从编码DNA区域转移到非编码DNA区域,减少基因表达,破坏胚胎发育。但是过度表达H2A.Z的胚胎能够克服拔河,免受毒素的负面影响。
Murphy说:“这些外部压力因素——地西他滨和tdcipp——劫持了细胞机制的基本方面,导致细胞死亡。我们的研究发现了关键的弱点,可以用来改善未来的癌症治疗方法。”
然而,需要进一步的研究来证实这种机制也发生在人类身上,并弄清楚垃圾DNA序列是如何劫持H2A.Z的。作为朝这个方向迈出的第一步,Murphy和Meng很快将在小鼠胚胎干细胞中研究这种机制——使其进入哺乳动物。
罗彻斯特大学医学中心提供