免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors, ICI)彻底改变了转移性黑色素瘤(Metastatic melanoma, MM)的治疗格局，但约50%患者仍面临治疗无效的困境。当前基于肿瘤突变负荷(Tumor mutational burden, TMB)或PD-L1表达的预测指标存在明显局限性，而宿主免疫系统的预存状态日益被视为影响疗效的关键因素。近年来，线粒体代谢被证实能通过氧化磷酸化(OXPHOS)途径调控T细胞功能，但线粒体DNA(Mitochondrial DNA, mtDNA)遗传变异是否影响ICI疗效仍是未解之谜。
纽约大学朗格尼医学中心等机构的研究人员开展了这项开创性研究，通过对CheckMate-067临床试验和IO-GEM联盟1,225例患者的系统分析，首次揭示线粒体单倍群T(Haplogroup T, HG-T)是抗PD-1治疗抵抗的独立预测因子，并阐明其通过改变CD8+
T细胞代谢状态导致治疗抵抗的机制。这项发表于《Nature Medicine》的研究为免疫治疗精准化提供了新视角。
研究采用多组学技术联用策略：基于全基因组测序(WGS)和芯片分型确定MT-HG；通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析外周CD8+
T细胞亚群；结合批量RNA测序鉴定差异表达基因；利用CheckMate-067和IO-GEM队列进行临床关联验证。所有分析均采用年龄、性别和分期校正模型。
MT-HG与NIVO疗效关联
在CheckMate-067发现队列(n=115)中，HG-T患者对纳武利尤单抗(Nivolumab, NIVO)的临床获益率仅15%，显著低于其他单倍群(45%，P=0.04)。这一发现在验证队列(n=82)和IO-GEM独立队列(n=174)中得到重复，合并分析显示HG-T患者无临床获益风险增加3.46倍(P=5.41×10-4
)。
跨治疗方案分析
HG-T同样与IPI-NIVO联合治疗(COMBO)抵抗相关(OR=3.64，P=1.14×10-3
)，但未显示与伊匹木单抗(Ipilimumab, IPI)单药的显著关联。值得注意的是，HG-T患者在所有治疗方案中均未获得显著生存改善。
独立于肿瘤标志物的预测价值
HG-T与PD-L1表达、TMB和干扰素-γ(IFNγ)信号等肿瘤特征无显著相关性(R<0.1)，且在调整这些因素后仍保持预测效力，证实其作为独立生物标志物的价值。
外周T细胞表型特征
scRNA-seq揭示HG-T患者存在独特的基线免疫特征：与应答者富含可被PD-1阻断"复活"的TBX21hi
效应T细胞不同，HG-T非应答者表现为早期分化T细胞比例增高(簇1减少72%，P=0.02)而终末耗竭细胞(簇10)显著缺失(P=0.01)。CM-915队列验证了这种"低分化"表型的可重复性。
ROS代谢的分子机制
批量RNA-seq发现HG-T患者CD8+
T细胞高表达谷氨酸-半胱氨酸连接酶(GCLC)和谷胱甘肽过氧化物酶3(GPX3)等ROS解毒基因。通路分析显示超氧化物歧化酶(SOD)复合体通路最显著富集(P=1.02×10-4
)，提示HG-T可能通过增强ROS清除能力抑制T细胞分化。
临床预后意义
HG-T患者接受NIVO治疗后无进展生存期显著缩短(HR=1.83，P=0.021)，且总生存期与常规预测指标阳性的非应答者相当。但在未接受ICI治疗的预后队列(n=1,024)中，HG-T与生存无关，证实其特异性预测ICI疗效而非疾病侵袭性。
这项研究开创性地建立了线粒体遗传、宿主免疫与ICI疗效的三维关联模型。临床层面，HG-T检测可作为现有肿瘤标志物的补充，尤其适用于PD-L1或TMB阳性但实际治疗无效的"预测悖论"患者。机制上，发现线粒体遗传背景通过调控ROS代谢影响T细胞分化命运，为开发针对代谢检查点的联合策略提供理论依据。未来需在更多癌种和人群中验证这一标志物，并探索HG-T患者可能受益的替代免疫治疗方案。
