银屑病关节炎(PsA)是一种困扰约30%银屑病患者的慢性炎症性疾病，表现为关节和肌腱的疼痛性肿胀。尽管TNF抑制剂(TNFis)、IL-17抑制剂(IL-17i)等生物制剂的应用革新了治疗格局，但仍有20-30%患者对现有疗法无应答，这种"难治性PsA"成为临床重大挑战。既往研究多聚焦于适应性免疫系统，而对髓系细胞在疾病中的作用知之甚少，特别是治疗抵抗的分子机制亟待阐明。
以色列特拉维夫Sourasky医学中心的研究团队在《Science Immunology》发表重要成果。研究者采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术，对41例PsA患者和9例骨关节炎(OA)对照的滑膜液进行免疫图谱解析，特别关注8例对至少三种不同机制生物制剂无效的难治性患者。通过结合小鼠银屑病模型和体外功能实验，揭示了免疫蛋白酶体-MHC-I通路在治疗抵抗中的核心作用。
关键技术包括：1）41例PsA和9例OA患者滑液CD45+
免疫细胞的单细胞转录组测序；2）流式分选富集CD45+
MHC-II+
CD11b+
髓系细胞；3）免疫印迹验证免疫蛋白酶体亚基表达；4）咪喹莫特(ALD)诱导的小鼠银屑病模型；5）选择性免疫蛋白酶体抑制剂ONX-0914的体内外干预实验。
【研究结果】
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PsA与OA滑液免疫图谱差异
通过单细胞转录组分析发现，PsA滑液中迁移型DC(mDC)和浆细胞样DC(pDC)显著扩增（分别增加11.1倍和4.0倍）。髓系室分析显示中间型单核细胞(Mo_Int)、巨噬细胞(Mfs)和cDC2s共享促炎特征，富含干扰素诱导基因(如GBP1、CXCL9)和免疫蛋白酶体相关基因(PSMB8/10)。 -
难治性患者的分子特征
难治性患者髓系细胞中免疫蛋白酶体(PSMB8/9/10)和MHC-I通路基因(TAP1/TAPBP)显著上调。Western blot证实难治患者单核细胞中LMP7(PSMB8编码)和MECL-1(PSMB10编码)蛋白表达升高。该特征与治疗类型无关，提示是疾病内在特性。 -
免疫蛋白酶体抑制的治疗潜力
在ALD诱导的小鼠银屑病模型中，LMP7特异性抑制剂ONX-0914显著减轻皮肤炎症。单细胞分析显示该处理可下调髓系细胞的促炎基因和MHC-I分子表达。体外实验证实ONX-0914能选择性抑制难治患者滑液单核/巨噬细胞的IFN-γ产生。
【结论与意义】
该研究首次系统描绘了PsA滑液髓系免疫图谱，发现难治性患者存在独特的免疫蛋白酶体-MHC-I分子特征。这一通路可能通过双重机制加剧炎症：既增强髓系细胞自身炎症状态，又促进自身抗原提呈激活CD8+
T细胞。研究为临床诊断提供了潜在生物标志物（可通过常规关节穿刺获取），并为难治性PsA的精准治疗指明新方向——靶向免疫蛋白酶体的特异性抑制剂如ONX-0914，可能同时改善关节和皮肤症状。鉴于免疫蛋白酶体抑制剂在系统性红斑狼疮(SLE)临床试验中已显示安全性，该发现具有快速转化潜力。
