自闭症谱系障碍（ASD）是一种以社交障碍和重复行为为核心的神经发育疾病，全球发病率已达1-2%。尽管遗传学研究已发现数百个ASD风险基因，但约63.6%的患者存在非言语状态（无法自发说出5个以上有意义词汇），其遗传机制仍是未解之谜。现有研究多聚焦于ASD整体遗传结构，而语言障碍特异性靶点、常见变异与新生突变的协同效应缺乏系统解析，这严重制约了针对性干预策略的开发。
为破解这一难题，广州医科大学附属妇女儿童医疗中心联合复旦大学等机构的研究团队，对54个ASD家系（含55例患者）开展多组学分析。研究采用全外显子测序（WES）技术检测遗传变异，通过家族传递不平衡检验（TDT）筛选显著性位点；利用多基因风险评分（PRS）评估累积遗传效应；结合结构方程模型（GenomicSEM）解析ASD与语言特征的因果关系；运用TADA模型筛选高风险基因，并通过功能富集分析揭示生物学通路。
主要研究结果
1. 常见变异与语言能力的关联
通过TDT分析发现，CNTN5基因内含子区新变异rs1944180达到外显子水平显著性（p<1.34×10-6
）。PRS分析显示，ASD特异性多基因风险与非言语状态显著相关（Nagelkerke's R2
=0.421, p=0.034），而双相障碍、精神分裂症等疾病的PRS无此关联。GO分析提示，相关变异富集于神经元突触传导等通路。
2. SEM揭示ASD与语言特征的遗传关联
基于617个ASD相关SNP构建的双因子模型显示，66%的ASD遗传变异可解释语言障碍。研究发现两个外显子水平显著SNP：钾通道基因KCNMA1的rs1247761和突触小泡调控基因RAB3IL1的rs2524290，证实ASD对语言障碍存在单向因果效应。
3. 新生突变的功能解析
从285个高质量DNMs中鉴定出20个高影响变异（如移码突变），TADA模型筛选出5个高风险基因。功能富集显示，DNMs显著参与O-连接糖基化通路（如B3GNT3基因），且与常见变异交互作用显著影响非言语状态（p=0.038）。
结论与意义
该研究首次系统阐明了ASD非言语状态的遗传架构：CNTN5常见变异通过多基因累积效应增加风险；KCNMA1和RAB3IL1的SNP构成ASD与语言障碍的共享遗传基础；糖基化相关DNMs则可能通过修饰神经突触功能加剧表型。这些发现不仅为ASD亚型分型提供了分子标志物，更揭示了跨尺度遗传变异（常见SNP与DNMs）的协同致病机制。
临床转化方面，rs1944180和rs2524290可作为早期筛查的潜在位点，而糖基化通路为开发改善语言功能的靶向疗法指明方向。未来需扩大样本验证跨种族普适性，并借助类器官模型解析KCNMA1变异如何影响神经元电活动与语言回路发育。该研究标志着ASD精准医疗从整体风险预测向症状特异性干预的重要跨越。
