黑色素瘤通常始于皮肤上一个看起来有些异常的黑斑。如果癌症已经发展到晚期，医生可能会建议采用免疫检查点抑制剂来治疗。这类药物能帮助人体自身的免疫系统识别并攻击癌细胞。

对于部分患有侵袭性黑色素瘤的患者，免疫检查点阻断（ICB）疗法有望实现长期缓解。然而，尽管部分患者的应答状况良好，但其他患者对ICB疗法存在耐药性。

纽约大学朗格尼医学中心的人口健康学系副教授Tomas Kirchhoff博士表示：“由于ICB疗法并非对所有人都起效，人们怀疑这可能与某种遗传倾向有关。”

如今，Kirchhoff博士领导的研究团队揭示了遗传因素在这一过程中的作用，而答案出人意料地藏在线粒体中。这项研究成果于6月5日发表在《Nature Medicine》杂志上。

研究人员分析了参与CheckMate-067 III期临床试验的患者的血液样本，探索了线粒体遗传学、免疫力和治疗结局之间的潜在关联。这项临床试验使用了nivolumab和ipilimumab等免疫检查点抑制剂。这些药物通过阻断PD-1或CTLA-4等蛋白质来发挥作用。

他们发现，线粒体DNA中携带特定类型遗传突变（称为线粒体单倍群T，HG-T）的患者对免疫检查点疗法的应答率比其他患者低3.46倍。

研究人员利用超低深度全基因组测序（lcWGS）来鉴定线粒体遗传变异。据介绍，将lcWGS整合到更广泛的框架中，让他们能够探索线粒体遗传学如何影响免疫检查点抑制剂的应答。

“我们从未想到线粒体遗传学会发挥如此显著的作用，尽管它在许多罕见疾病中很重要，” Kirchhoff谈道。

这项研究表明，HG-T是患者耐受免疫检查点抑制剂的生物标志物，独立于其他肿瘤特征。这表明HG-T患者也许能从其他免疫检查点抑制剂治疗组合中获益，包括近期开发的联合疗法（如阻断其他免疫检查点LAG-3、TIGIT和TIM-3的疗法）。

尽管这项研究的重点在于宿主的免疫细胞，但研究人员强调，相同的遗传因素也可能影响肿瘤代谢，这一领域值得深入探索并作为治疗靶点。

“研究人员目前正在开展一项大型试验，收集接受免疫检查点抑制剂治疗的其他肿瘤类型的信息，以确定这一观察结果是否在各种癌症中具有广泛的临床适用性，” Kirchhoff说。

研究还发现，特定的线粒体单倍群与血液中的免疫细胞水平降低相关。具体来说，与非HG-T患者相比，对治疗耐药的HG-T患者具有更多发育不全的T细胞。他们将这种分化不良归因于对活性氧（ROS）的恢复力增加。

研究人员表示，这项研究首次揭示了线粒体遗传、宿主免疫和免疫检查点抑制剂耐药性之间的关联。它提出了一种基于宿主血液的生物标志物，具有独立的临床价值，可以预测免疫检查点抑制剂的疗效。

下一步，研究人员希望开发出一种临床检测方法，以确定那些可能无法从免疫检查点抑制剂治疗中获益的患者，避免让患者接受可能具有毒性且无效的治疗。