一项发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的新研究揭示了一种罕见的恶性卵巢癌的遗传基础，并为新疗法的开发提供了潜在的途径。

高级别浆液性癌是最常见的卵巢癌类型，通常起源于输卵管，然后扩散至卵巢及其他盆腔器官。这种癌症通常在晚期才被发现，并对现有的化疗药物产生耐药性。其潜在遗传学机制复杂，涉及到多个基因变异和不稳定性，其中一个相关基因是CDK12。

密歇根大学罗格尔癌症中心的研究人员报告了一种新的小鼠模型，该模型显示CDK12作为肿瘤抑制因子，可驱动小鼠输卵管中高级别浆液性癌的发生。一种靶向CDK12及其相关基因CDK13的降解剂有望破坏这些肿瘤。

共同通讯作者、密歇根大学转化病理学中心主任Arul M. Chinnaiyan博士表示：“这是首次在小鼠模型中证明CDK12在这类癌症中发挥抑癌作用。当CDK12失活时，肿瘤生长速度更快，小鼠也会更快死亡，表明癌症变得更具侵袭性。”

这项研究中使用的小鼠模型对这一发现至关重要。该模型基于Kathleen R. Cho博士此前创建的转基因模型，删除了小鼠输卵管中三个已知可抑制高级别浆液性癌发展的基因。在此基础上，本研究进一步添加了CDK12基因，实现了四重基因失活。

共同通讯作者、罗格尔癌症中心癌症遗传学项目联合主任Cho博士称：“通过展示模型系统是否重现了人类对应物的关键特征来认证模型非常重要，而这个过程也极为耗时。”

“这些特征不仅包括细胞的起源和显微镜下的外观，还包括肿瘤发展的时机、潜在的遗传机制、获得性遗传改变和基因表达谱、肿瘤微环境（包括免疫细胞成分）以及生物行为的其他方面，”她说。

研究人员发现，除了促进肿瘤的恶性生长外，CDK12的失活还能触发免疫细胞反应，招募T细胞到肿瘤中。此外，研究人员还发现了伴侣基因CDK13，它是CDK12降解剂或抑制剂的靶点。

在小鼠模型中，CDK12/13降解剂与免疫检查点抑制剂联合使用可抑制肿瘤生长，这表明联合疗法可能对这种卵巢癌亚型有效。

“尽管高级别浆液性癌的治疗取得了一些进展，但一旦患者对一线化疗产生耐药性，其他化疗药物的选择大多只能凭经验猜测。我们迫切需要新的治疗方法，因为这类癌症患者的总体生存率仍然很低，”Cho谈道。

Chinnaiyan团队此前在前列腺癌中报告了类似的结果，证明CDK12是前列腺癌的关键驱动因素。目前已知CDK12在约7%的转移性前列腺癌和约3%的高级别浆液性卵巢癌中发挥作用。目前尚未在其他癌症类型中观察到其失活现象。

Chinnaiyan表示：“卵巢癌可能尝试的治疗方法与前列腺癌不同。在这里，我们将这两种疾病放在一起，并表明这两种癌症类型的治疗都可以考虑CDK12/13抑制剂或降解剂。”

目前多种CDK12/13抑制剂正在研发中，包括密歇根大学团队开发的化合物。研究人员计划进一步开发CDK12/13降解剂，目标是将其推向临床试验。