一项综合多种分析方法的综合研究将胰岛素生成胰腺β细胞的调控基因网络和功能缺陷与2型糖尿病联系起来。这项研究发表在11月8日的《自然》杂志上,为确定2型糖尿病的其他早期疾病驱动事件奠定了基础,也为确定驱动其他疾病的调节网络提供了模板。

美国疾病控制与预防中心(Centers for disease Control and Prevention)的数据显示,在美国,2型糖尿病影响了近3500万人,增加了死亡风险,并导致了严重的健康并发症,包括失明、肾衰竭、心脏病和中风。

全基因组关联研究(GWAS)已经将基因组中的数百个位点与2型糖尿病风险增加联系起来,但其中90%的位点位于DNA的非编码区,而不是蛋白质编码区。

范德比尔特大学医学中心的医学研究教授Marcela Brissova博士说:“这种遗传变异在人群水平上与2型糖尿病中基因表达、组织结构和细胞生理学的分子变化之间的关系尚不清楚。”

虽然已经在啮齿动物模型中研究了导致2型糖尿病的过程,但人类胰岛——容纳β细胞和许多其他细胞类型的微型器官,在许多方面与啮齿动物的胰岛不同。

范德比尔特糖尿病研究和培训中心主任Alvin C. Powers博士说:“有必要研究确定初级人类胰岛启动和维持胰岛功能障碍的机制,这是我们努力的重点。”该小组方法的关键方面包括使用范德比尔特胰腺生物储存库,该储存库在过去10年里已经组装起来,并研究来自同一供体的胰腺组织和分离的胰岛。

研究小组采用了一种综合的、多模式的方法来研究来自早期2型糖尿病患者和对照组的胰腺和胰岛。他们分析了离体和体内(小鼠模型)胰岛功能,使用RNA测序进行了全面的转录(基因表达)分析,并使用多重成像评估了胰岛细胞结构。

“在2型糖尿病中,β细胞功能受损和β细胞质量减少的相对影响一直存在争议。我们的数据表明,β细胞丢失并不是早期2型糖尿病发病机制的主要因素。”

该跨学科团队与密歇根大学计算医学与生物信息系的共同通讯作者Stephen Parker博士及其同事合作,将从单细胞到群体规模遗传学的实验室发现联系起来。研究人员还进行了网络分析,确定将β细胞转录谱与β细胞功能参数、供体特征和GWAS变体联系起来的基因“模块”。

研究小组发现,转录因子RFX6是一个高度相关的中枢因子,在2型糖尿病患者的β细胞中减少。在RFX6及其调控网络的进一步研究中,研究人员使用体外人假胰岛模型表明,β细胞中RFX6的破坏导致胰岛素分泌减少,并改变2型糖尿病GWAS信号富集区域的染色质结构。利用来自英国生物银行的近50万欧洲血统人群的表型和基因型数据,他们发现,预测的胰岛RFX6表达降低与2型糖尿病有因果关系。

Brissova说:“我们的综合、多模式研究确定了细胞内产生的细胞功能障碍——包括rfx6介导的网络,是早期2型糖尿病发病的关键事件。”“确切地说,是什么导致了最初的RFX6失调,以及它是否可以预防或逆转β细胞早期的分子和功能缺陷,将是进一步研究的重要领域。”

这项研究得到了美国国立卫生研究院(R24DK106755, U01DK123716, U01DK123743, UC4DK112232, U01DK112217, U01DK120456, UC4DK104211, UC4DK108120, R01DK117960, UM1DK126185, R01DK117147, U54EY032442, T32GM007347, F30DK118830, P30DK020593支持范德比尔特糖尿病研究和培训中心),人类胰腺分析计划,人类胰岛研究网络,Leona M.和Harry B. Helmsley慈善信托基金的资助。退伍军人事务部(BX000666)。


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