游离脂肪酸受体2(FFA2)作为感知肠道菌群短链脂肪酸的关键G蛋白偶联受体(GPCR)，在免疫代谢疾病中具有重要治疗潜力。最新研究通过冷冻电镜捕捉到FFA2与G蛋白及三类正构变构调节剂(PAMs)的精细结构，意外发现这些PAMs竟能绕过经典激活途径：两类PAMs通过占据胞内侧脂质界面口袋，破坏保守的E/DRY激活微开关并稳定胞内环2(ICL2)；而第三类PAMs则在受体-脂质界面与跨膜螺旋6(TM6)相互作用，促使TM6/TM7分离。分子动力学模拟和突变实验验证了这些非经典机制，更精彩的是，研究还破解了G_i与G_q信号偏向的奥秘——不同PAMs通过塑造ICL2特异构象实现通路选择性。这些发现不仅为FFA2靶向药物开发提供精准路线图，更拓展了人们对GPCR变构调控的认知边界。