圣裘德儿童研究医院的科学家近日发现了一个名为78-kDa葡萄糖调节蛋白（GRP78）的免疫治疗靶点。他们还发现了一种耐药性机制，即某些肿瘤会诱骗免疫细胞表达GRP78，从而关闭免疫细胞或导致它们也被杀死。

这篇题为“GRP78-CAR T cell effector function against solid and brain tumors is controlled by GRP78 expression on T cells”的论文发表在《Cell Reports Medicine》杂志上，对多种表达GRP78的难治性脑瘤和实体瘤的免疫疗法开发具有重要意义。

对患者的免疫细胞进行重编程，使其靶向癌症，目前已成功治疗了白血病，但对脑瘤或实体瘤效果不佳。这些重编程的细胞被称为嵌合抗原受体（CAR）T细胞，它们靶向癌细胞上表达的一种特定蛋白质，但这种蛋白不在健康细胞上表达。

这种靶向性使得 CAR-T 细胞免疫疗法能够杀死肿瘤，同时选择性地不让健康组织受到伤害。对于科学家来说，如何为脑瘤和实体瘤确定一个好的靶点，这是他们在开发免疫疗法时面临的一大挑战。

共同通讯作者、圣裘德儿童研究医院的Giedre Krenciute博士表示：“我们发现GRP78是一个很好的CAR-T细胞靶点。我们发现GRP78在多种类型的脑瘤和实体肿瘤中都有高表达，包括成人胶质母细胞瘤、弥漫性内生型脑桥胶质瘤、骨肉瘤、三阴性乳腺癌和尤文肉瘤，但我们的治疗效果却不尽相同。”

研究人员设计了靶向GRP78的CAR-T细胞，它们在细胞和小鼠模型中成功对抗了多种类型的癌症，但效果却存在显著差异。他们预计，GRP78表达水平越高，CAR-T细胞越容易定位和摧毁癌症；然而，事实并非如此。

令人惊讶的是，GRP78的数量与CAR-T细胞杀死癌症的能力并没有对应关系。另一名通讯作者、圣裘德儿童研究医院的Paulina Velasquez称：“GRP78似乎是一个特殊的靶点，它没有达到我们预期的效果，因此它是一个很有希望但又颇为复杂的候选靶点。”

文章第一作者Jorge Ibanez博士表示：“我们预计，抗原（GRP78）表达水平完全相同的两种不同肿瘤在接受CAR-T细胞治疗时的应答相同，但事实并非如此。相反，我们发现某些肿瘤类型正在改变T细胞的活化以及T细胞上的GRP78表达。”

研究人员发现，耐药的肿瘤细胞正在改变CAR-T细胞。肿瘤细胞使以GRP78为靶点的CAR-T细胞在其表面表达GRP78。T细胞上的GRP78越多，活性就越低，从而降低了它们的抗癌活性。此外，仍具有活性的CAR-T细胞会靶向并杀死表面表达GRP78的“同行”。

这也就是说，耐药性肿瘤正在欺骗CAR-T细胞。这些肿瘤举起GRP78的旗帜，说“我在这里”，然后诱导那些接近的T细胞也举起自己的GRP78旗帜。这就促使CAR-T细胞自相残杀或缴械投降，而肿瘤相对毫发无损。

通过这些实验，圣裘德的研究团队揭开了GRP78的神秘生物学面纱。考虑到这种蛋白质存在于许多难以治疗的肿瘤类型中，它仍然是一个诱人的靶点。研究结果表明，科学家们需要进一步了解这种新发现的相互作用，才能开发出可行的GRP78靶向免疫疗法。

“我们总是需要找到新的靶点来改善癌症治疗，”Krenciute说。“从生物学角度来看，我们发现GRP78很有潜力，但与以前的癌症相关分子又有点不同。研究表明，在科学家开发下一代CAR-T细胞疗法时，我们需要认识到并非所有靶点都是相同的。”