黑色素瘤是最致命的一种皮肤癌，因为它能够迅速生长并扩散到全身。超过一半的晚期黑色素瘤患者会看到疾病扩散到大脑，并在那里迅速发展，通常会在三到四个月内导致死亡。莫菲特癌症中心Donald A. Adam黑色素瘤和皮肤癌卓越中心的研究人员一直在努力更好地了解是什么驱动了黑色素瘤的脑转移。在《自然通讯》上发表的一项新研究中，他们报告了一种调节黑色素瘤细胞向大脑转移扩散的细胞信号传导途径的发现。
黑色素瘤是由具有不同基因表达模式的细胞亚群组成的，它们具有侵袭周围组织和在抗癌治疗中存活的不同能力。目前尚不清楚这些不同的黑色素瘤亚群如何促进肿瘤的发展和进展。
在之前的研究中，莫菲特的研究人员确定HDAC8蛋白调节了对BRAF和MEK抑制剂的耐药性，这些抑制剂通常用于治疗黑色素瘤。HDAC8从其他蛋白质中去除被称为乙酰基的化学修饰，从而导致基因表达模式的改变。Moffitt团队假设HDAC8也可能参与黑色素瘤细胞亚群基因表达模式的调节。
研究人员进行了实验室实验，证明HDAC8活性增加了应激条件下黑色素瘤细胞的存活率，包括低氧、紫外线辐射和BRAF/MEK抑制剂治疗。HDAC8活性也改变了黑色素瘤细胞的基因表达模式，并导致细胞产生与细胞亚群相关的特征，这些细胞亚群能够迁移到周围部位并侵入周围部位。
他们的临床前实验发现，HDAC8表达和活性的增加增强了黑色素瘤细胞转移到大脑的能力，而对转移到其他器官(如肝脏或肺部)的肿瘤数量没有显著影响。研究人员进一步研究了HDAC8介导脑转移的分子途径，发现HDAC8化学修饰蛋白EP300，随后导致细胞产生侵袭性特征。研究人员证实了EP300对黑色素瘤脑转移的重要性，表明EP300表达的增加减少了细胞侵袭，并导致黑色素瘤细胞对细胞死亡更敏感。
“这些数据显示了HDAC8和EP300活性对黑色素瘤细胞侵入大脑的重要性，并表明靶向这些途径的药物可能会抑制脑转移，”该研究的主要作者兼莫菲特黑色素瘤和皮肤癌卓越中心主任Keiran Smalley博士说。“我们的工作提供了第一个证据，证明压力诱导的HDAC8是一种侵袭性黑色素瘤细胞状态的调节剂，这种状态会导致脑转移增加。”
这项研究得到了美国国立卫生研究院(R01CA262483, R21CA267141, P30CA076292, P30CA247796)和佛罗里达州法规§381.915规定的国家拨款的支持。
