在过去的几十年里，研究人员已经在与神经发育障碍相关的不同信号通路中发现了1500多个基因。平均而言，大约三分之一的神经发育障碍患者接受了基因诊断。然而，对于这些基因是如何联网的，以及它们的功能障碍是如何导致这些疾病的，人们知之甚少。

先前对其他疾病的研究表明，与基因剪接有关的问题可能是罪魁祸首。在转化为蛋白质之前，基因被转录成内含子(不编码蛋白质的RNA链)和编码蛋白质的外显子。内含子在一个叫做剪接的过程中被移除，这个过程是由一种叫做剪接体的蛋白质复合物完成的。影响剪接体的变异很少与神经发育障碍有关。然而，通过一系列复杂的测试，研究人员在本研究中表明，剪接体的功能障碍是导致一些神经发育障碍的原因。

“使用多种技术，包括表型分型、基因组测序和果蝇和干细胞建模，我们能够绘制出与神经发育障碍，特别是发育迟缓、智力残疾和自闭症相关的三个基因的遗传结构，”CHOP应用基因组学中心和人类遗传学部的研究教员、该研究的主要作者Dong Li博士说。“将果蝇和人类遗传学结合起来，帮助我们了解了这些基因的变异如何影响剪接体的机制，并导致这些疾病。”

在这项研究中，研究人员利用了来自无关神经发育障碍患者的基因组和临床数据。在该队列中，46例患者存在U2AF2基因错义变异，6例患者存在PRPF19基因变异。在人类干细胞和果蝇模型中，研究人员注意到神经突的形成问题，或者神经元上的突起，这些突起赋予了它们形状，以及果蝇模型中剪接和社交缺陷的问题。更深入的分析显示，第三个基因RBFOX1有错义变异，影响剪接和正常神经元功能的丧失。这些发现后来与研究中的患者进行了比较，证实了这三种基因的变异会导致神经发育障碍。

“我们用果蝇研究了一次一个失去这三个基因功能的影响，发现两个基因独立导致大脑结构和功能异常，突出了这些基因在发育中的重要性，”该研究的合著者、CHOP病理与实验室医学系副教授宋元泉博士说。“除了首次识别这些基因中存在此类变异的患者外，我们扩展的转化模型研究工作旨在确定这些变异的潜在功能，进一步阐明它们的临床相关性。”

CHOP应用基因组学中心主任、资深研究作者Hakon Hakonarson博士说:“这项研究不仅确定了与神经发育障碍相关的三种致病基因，而且还帮助我们了解了mrna前剪接对中枢神经系统发育的关键作用。”

 Spliceosome malfunction causes neurodevelopmental disorders with overlapping features. Journal of Clinical Investigation, 2023