转录因子是最有吸引力的肿瘤治疗靶点之一，但又很大程度上被认为是“难以作为药物靶点”的，部分原因是其激活域的内在无序性，设计针对转录因子的小分子药物是一个主要挑战。
来自生物医学研究所(IRB Barcelona)、马克斯普朗克分子遗传学研究所(MPIMG)、不列颠哥伦比亚省癌症研究所(不列颠哥伦比亚大学)和其他机构的一个国际研究小组发现了一种针对雄激素受体的潜在方法，雄激素受体是前列腺癌中最突出的致癌转录因子。
研究结果发表在《自然，结构与分子生物学》，论文结果为Nuage Therapeutics的成立奠定了基础。
在所有细胞和生物体中，转录因子在将基因编码的遗传信息转化为蛋白质方面发挥着至关重要的作用。这些调节蛋白结合DNA，开启或关闭基因，并控制DNA转录成mRNA的速率——而mRNA是蛋白质合成所必需的——因此它们在转录控制中具核心作用。许多疾病可以追溯到转录因子失调——特别是在癌症中，经常会发现编码转录因子(TF)的基因突变或失调。例如，癌症中最常见的突变基因TP53和癌症中最常见的过表达基因MYC是编码转录因子的。转录程序的重新布线是癌症的一个标志，许多肿瘤类型的致癌转录程序依赖于特定转录因子的组合。抑制转录因子活性，为癌症治疗提供了令人憧憬的潜力。
显然转录因子可作为肿瘤学中最有吸引力的治疗靶标之一。但许多转录因子也有自己的妙招——它们的激活区域本质上是无序的，这意味着构成该区域的氨基酸链缺乏清晰的三维结构。由于缺乏稳定的3D结构，几乎不可能设计出与激活域结合的药物，因而很大程度上转录因子被认为是“难以作为药物靶点的”，是基于结构的药物开发的挑战性靶点。
核激素受体，例如雄激素受体(AR)，含有一个特定结构化的配体结合结构域(LBD)，针对LBD的抗雄激素是治疗雄激素受体驱动的前列腺癌的一线疗法。然而，大约20%的前列腺癌患者进展为去势抵抗性的前列腺癌(CRPC)，这种致命的疾病与出现一种组成型活性雄激素受体的剪接变异体相关。这些剪接变异体缺乏LBD，仅由一个DNA结合域(DBD)和一个内在无序激活域(AD)组成，因此对LBD靶向的抗雄激素不敏感。深入了解癌基因的激活域如何发挥作用可以促进一些最致命癌症的治疗方法的发展。
一个国际研究小组，包括巴塞罗那IRB、ICREA和巴塞罗那大学的Xavier Salvatella和Antoni Riera博士，马克斯普朗克分子遗传学研究所的Denes Hnisz和BC癌症研究所(加拿大英属哥伦比亚大学)的Marianne D. Sadar——专注于研究内在无序蛋白质形成生物分子凝聚物（biomolecular condensates）的趋势。他们发现蛋白凝聚过程中的机制可以用来抑制前列腺癌中雄激素受体的活性。
细胞液滴，靶向转录因子的新方法
在显微镜下，生物分子凝聚物类似于漂浮在水面上的蛋白质团。凝聚物的形成过程被称为液-液相分离，类似于油滴在水中混合时的凝聚过程。Shaon Basu博士说:“我们以前观察到，当你向细胞中添加少量的激活分子(如睾丸激素)时，雄激素受体会形成生物分子凝聚体。”Shaon Basu博士现在是慈善基金会的计算生物学家，也是该研究的第一作者之一，他与巴塞罗那IRB的Paula博士Martínez-Cristobal一起。科学家们假设雄激素受体的激活与其形成液滴的倾向之间可能存在联系。与生物物理学家Salvatella博士合作，他们使用核磁共振技术识别了雄激素受体内在无序激活域中的几个短片段，这些片段对相分离至关重要——同样的短片段对受体的基因激活功能也是必需的。
Hnisz博士解释说:“我们发现，当蛋白质可溶时，激活域中的短序列往往是无序的，令人惊讶的是，当蛋白质集中在凝聚物中时，这些区域似乎形成了更稳定的螺旋。”当受体处于凝聚物状态时，短螺旋会产生瞬时结合袋，可以被抑制剂靶向。
改进治疗前列腺癌的化合物
随后，该团队与Antoni Riera博士和Marianne Sadar博士的实验室合作，改进了一种实验性小分子抑制剂，使其几乎完全适合瞬时结合袋。然后，他们在细胞和小鼠模型中测试了这些变化是否会增加对侵袭性晚期前列腺癌的疗效。该研究的第一作者Paula Martínez-Cristobal说:“我们修改了这种化合物的化学特征，使其与雄激素受体凝聚的特征相匹配，从而使这种分子在去势抵抗性前列腺癌中的效力提高了十倍。”“这真的很重要，因为去势抵抗性前列腺癌是一种极具侵略性的癌症，对目前的一线治疗方法有抗药性。”
然而，在这些发现可以转化为新的和安全的治疗方法之前，还需要更多的研究。研究小组希望他们发现的基本机制可能适用于其他转录因子，为在许多不同疾病中靶向这些重要分子打开大门。Hnisz博士表示:“我们相信，在本质上无序的蛋白质结构域中存在某些序列，这些序列在凝聚物中采用短暂稳定的结构，这一想法是普遍的，很可能推广到转录因子。”Salvatella博士说:“我们所遵循的优化雄激素受体抑制剂的基本原理可以用来抑制其他转录因子，为解决未满足的医疗需求开辟新的可能性。”
