“了解免疫信号在认知能力下降中的作用是至关重要的，”NINDS项目主任Roderick Corriveau博士说。“这些发现让我们深入了解了免疫系统的信号如何导致认知能力下降的症状，最终导致痴呆症的诊断。”

高血压影响着全世界超过10亿人，可导致认知功能下降，包括在发生中风时，但即使高血压患者没有中风，也会导致认知功能下降。然而，通过降低血压的治疗来控制没有中风的人的认知能力丧失的努力结果喜忧参半。这项小鼠研究的结果表明，大脑周围和大脑内部的免疫细胞在模拟一种常见形式的高血压的条件下变得异常激活，这种激活导致大脑功能受损。

纽约市Feil家族大脑和精神研究所主任兼主席、医学博士Costantino Iadecola领导的研究人员利用高血压小鼠模型发现，白细胞介素-17 (IL-17)水平异常升高，白细胞介素-17是一种通常在体内释放以激活免疫系统的化学物质，在脑脊液和大脑中。此前，Iadecola博士的团队发现，高盐饮食会增加肠道中的IL-17，随后会出现认知障碍。这些新发现通过表明IL-17在大脑内部起作用而增加了这个故事。同样值得注意的是，这些实验使用了一种不同的小鼠模型，称为DOCA盐模型，它更接近于模拟人类常见的高血压形式。

“这是目前我们所拥有的最现实的高血压模型，”Iadecola博士说。“DOCA小鼠模拟低肾素高血压，这是一种常见的高血压，尤其是在美国黑人中。”

进一步的研究表明，一旦进入大脑，IL-17就会启动负责激活炎症和抵抗感染的免疫细胞，即巨噬细胞。一系列实验证实，这些巨噬细胞对观察到的认知能力下降很重要，因为无论是脑巨噬细胞中IL-17受体缺失的小鼠，还是脑巨噬细胞缺失的小鼠，尽管有其他高血压症状，但高血压对认知功能都没有影响。

研究人员仍在寻找作用于脑巨噬细胞的IL-17的来源。基于他们之前的工作，研究人员最初的假设是肠道释放IL-17，然后通过血流进入大脑。一旦出现这种情况，它就会引发一种反应，破坏脑血管对大脑活动增加做出适当反应的能力。然而，阻断脑血管对IL-17的反应能力只能部分挽救认知障碍，这表明还有另一种IL-17作用于大脑。

最近的其他研究提供了一条线索，表明大脑的一层被称为硬脑膜的保护层含有免疫T细胞，这些T细胞既能分泌IL-17，又能影响老鼠的行为。研究人员用一种特殊的老鼠做实验，这些老鼠的细胞在产生IL-17时发出荧光绿色，证实高血压会增加硬脑膜中的IL-17，然后将其释放到组织中。通常情况下，屏障存在于大脑的保护性覆盖层，称为脑膜，以防止不必要的溢出到大脑中。然而，在实验诱导的高血压小鼠中，这一屏障似乎被破坏，这种破坏使IL-17进入脑脊液。

另外两个实验帮助证实了这一假设。首先，使用一种药物来阻止T细胞从淋巴结进入脑膜。其次，使用抗体阻断脑膜中T细胞的活性。在这两种情况下，高血压小鼠的认知功能都得到了恢复，这表明靶向过度活跃的T细胞可能是一种值得探索的新治疗方法。

“总的来说，我们的数据表明高血压会造成两种不同的影响，”Iadecola博士说。“一种是作用于血管的IL-17，但这似乎相对较小。一个更突出的中枢效应是由脑膜中的细胞释放IL-17引起的，IL-17直接影响大脑中的免疫细胞。正是这些免疫细胞被脑膜发出的信号激活，最终以某种方式影响大脑，导致认知障碍。”

Iadecola博士和他的团队现在正在寻找脑膜中免疫细胞的激活和认知功能下降之间的联系。该小组之前的研究表明，高盐饮食抑制了脑血管中化学一氧化氮的产生，从而导致tau蛋白的积累，这是一种有毒的蛋白质，在受阿尔茨海默病影响的神经元中形成团块。目前的研究结果还表明，抑制了脑血管内一氧化氮的产生，这是否也导致了tau蛋白产生的增加，目前正在研究中。

Monica M. Santisteban, Samantha Schaeffer, Antoine Anfray, Giuseppe Faraco, David Brea, Gang Wang, Melissa J. Sobanko, Rose Sciortino, Gianfranco Racchumi, Ari Waisman, Laibaik Park, Josef Anrather, Costantino Iadecola. Meningeal interleukin-17-producing T cells mediate cognitive impairment in a mouse model of salt-sensitive hypertension. Nature Neuroscience, 2023