在治疗晚期前列腺癌时，激素疗法是最常用的方法。尽管许多肿瘤一开始对雄激素受体（AR）抑制剂产生应答，但几乎所有肿瘤都会产生耐药性。这表明迫切需要对前列腺癌进行深入研究，以便提高临床疗效。

加州大学洛杉矶分校（UCLA）琼森综合癌症中心领导的两项新研究深入分析了细胞如何利用能量来影响前列腺肿瘤的生存和生长方式。这些进展有助于解释为什么有些前列腺癌会对激素疗法产生耐药性。

两篇文章的通讯作者、加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心成员Andrew Goldstein表示：“确定癌细胞的代谢变化并了解其模式，可能是开发新型癌症疗法的关键一步。新技术的进步让我们能够深入了解这些肿瘤如何分解它们的营养物质来帮助它们生长。我们也许能够利用这种生物学机理，让肿瘤变得更容易治疗。”

Prostate lineage-specific metabolism governs luminal differentiation and response to antiandrogen treatment

第一项研究发表在《Nature Cell Biology》杂志上。研究团队鉴定了前列腺细胞中的一个特定过程，这个过程有助于确定前列腺细胞如何从一种类型进化为另一种类型，这对确定治疗应答起着至关重要的作用。

前列腺中有两种类型的细胞：基底细胞和管腔细胞。无论癌症最初是从基底细胞还是管腔细胞开始的，随着癌症的发展，它几乎总是具有管腔细胞的特征。但随着时间的推移以及对治疗的应答，一些肿瘤中的管腔细胞会减少。当肿瘤内的管腔细胞很多时，激素疗法就会更有效，而当管腔细胞减少时，它会变得很难治疗。

研究人员在分析这一过程时发现，当基底细胞转化为管腔细胞时，它们处理丙酮酸分子的方式发生了变化。这些代谢方面的变化会影响细胞内的“遗传指令”，从而决定了细胞如何发育以及对治疗产生何种应答。

他们发现，阻断线粒体丙酮酸转运载体，并添加乳酸，可以改变细胞的行为。这些变化可能会影响前列腺癌的治疗是否成功，特别是那些靶向雄激素受体的疗法。众所周知，雄激素受体是前列腺癌生长的关键因素。

此外，线粒体丙酮酸转运载体的抑制或外源性乳酸的补充会导致大规模染色质重塑，影响谱系特异性转录因子。这些结果确认了细胞代谢与上皮谱系特征之间的相互调控。

第一作者、加州大学洛杉矶分校的研究生Jenna Giafaglione表示：“这项研究强调了需要考虑改变细胞代谢如何影响前列腺癌及其对治疗的应答。如果我们知道代谢的某些方面会促进耐药性表型，那么我们就可以在这些耐药肿瘤中寻找新的靶点。”

MYC is a regulator of androgen receptor inhibition-induced metabolic requirements in prostate cancer

第二项研究发表在《Cell Reports》杂志上。研究人员采用转录组学、代谢组学和生物能量学方法揭示了当雄激素受体通路被阻断时，前列腺癌细胞有何反应。

为了了解这种阻断作用下细胞的能量产生和使用会发生什么变化，Goldstein及其团队深入分析了前列腺癌细胞的代谢。他们利用体内和体外模型及临床数据证明，雄激素受体阻断后的细胞维持氧化磷酸化，并表现出糖酵解减少，从而增加了对线粒体氧化代谢的依赖性。

在这一过程中，MYC是这种行为的关键调节因子。具体来说，他们发现如果MYC活性因治疗而降低，那么这些细胞似乎会变得非常依赖线粒体来生存。如果MYC活性不下降，那么细胞适应性更强，耐药性也会增强，而不依赖于线粒体。提高MYC的活性可以逆转能量产生的变化，使癌细胞对某些抑制剂不那么敏感。

“这项研究向我们提供了治疗应答的信息，同时也表明，如果我们能找到正确的疗法组合，比如一开始使用激素疗法，然后使用某种影响线粒体行为的辅助疗法，我们或许能减少疾病的进展和复发，” Goldstein谈道。

总的来说，两项新研究表明有必要进一步研究代谢与治疗耐药或治疗应答之间的联系。了解和控制这些变化有助于开发出更好的前列腺癌治疗方法。