一项新的研究描述了一种治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的碱基编辑方法。这支持了早期迹象，即使用基因组编辑技术治疗其他疾病的临床试验中的“单次”治疗可能有效。
这项由哈佛医学院和麻省总医院Benjamin P. kleinver博士实验室的科学家进行的研究表明，通过使用腺苷碱基编辑器(ABEs)，来自SMA患者的成纤维细胞以及该疾病的小鼠模型可以恢复其存活运动神经元(SMN)蛋白的水平。这些结果表明，使用碱基编辑或其他基于crispr的技术来靶向基因突变并恢复SMN蛋白水平可能有助于SMA患者获得持久的结果。
研究论文《SMN2功能矫正治疗脊髓性肌萎缩症的碱基编辑器优化》发表于《Nature Biomedical Engineering》。
Risdiplam, nusinersen和onasemnogene abeparvovec是FDA批准的三种药物，由于对SMA治疗的广泛研究，它们对患者显示出显着的益处。这些疗法对患有SMA的新生儿的生活产生了重大影响。
尽管如此，每种疗法都存在一定的问题，包括严格的剂量方案、未知的副作用、对细胞的疗效可能对SMA的发展至关重要，以及由于哺乳动物细胞在保持内源性基因稳态水平的同时倾向于沉默转基因而产生的长期疗效。这些限制作为一个整体，突出并鼓励了基因治疗不断进步的需要。
SMA病例的主要原因是存活运动神经元1 (SMN1)基因的功能丧失突变。但SMN1并不是唯一的玩家;旁系基因存活运动神经元2 (SMN2)的数量是SMA严重程度的重要调节因子。
SMN2基因的外显子7包含一个C-G-to-T-A (C6T)转换，这导致大多数SMN2转录本跳过该外显子，导致SMN蛋白水平低。虽然SMN2仍然产生大约10%的功能性SMN蛋白，但这不足以拯救绝大多数SMA患者。然而，在疾病早期治疗的婴儿中，用小分子或反义寡核苷酸(ASO)靶向SMN2转录本，暂时增加外显子7的保留，具有显著的临床效果。
研究人员使用ABEs在多达99%的成纤维细胞中编辑A-T到G-C，逆转了C6T外显子7突变。这是在优化和测试了超过100个向导RNA和碱基编辑器之后实现的，并利用了被称为SpRys的Cas9变体，具有高编辑保真度，可以耐受不同的原生间隔邻近基序(PAMs)。同时，SMN2外显子-7转录本和SMN蛋白水平升高。
之后，他们将SMN2 C6T编辑策略应用于从SMA患者身上提取的成纤维细胞。这导致SMN2转录本中更高的外显子7保留和更高的SMN蛋白表达，而没有注意到任何意外的脱靶编辑。最后，他们表明，这种策略可以在体内通过AAV介导的传递系统将gRNA和ABEs传递到SMA小鼠模型中。
通过证明ABEs介导的SMN2 C6T编辑导致SMN蛋白水平显著增加，所有这些发现都指出了一种治疗SMA的新治疗策略的可能性。从更广泛的意义上说，这项工作证明了使用高适应性CRISPR酶(如SpRY)对模式生物基因的精确修饰。这建立了一种使用这种方法治疗其他神经肌肉疾病和其他疾病的策略。
Optimization of base editors for the functional correction of SMN2 as a treatment for spinal muscular atrophy
