检查点阻断也被称为PD1抑制剂，是一种癌症免疫疗法，可以释放T细胞的抗癌活性。在一项早期的人体平行研究中，将免疫疗法与dupilumab(一种广泛用于治疗过敏和哮喘的白细胞介素-4 (IL-4)受体阻断抗体)相结合，增强了患者的免疫系统，六分之一的患者肿瘤显著减少。

研究结果发表在12月6日的《Nature》杂志上。这篇文章主要讲述了白细胞介素-4（IL-4）在控制癌症免疫抑制骨髓细胞状态中的重要作用，并发现了一种新型的组合疗法，用于免疫检查点封锁。文章利用单细胞RNA测序技术对人类和小鼠非小细胞肺癌（NSCLC）病变进行分析，发现IL-4是预测肿瘤浸润单核细胞衍生巨噬细胞表型的首要驱动因素。文章还提到，IL-4来自骨髓嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，作用于粒细胞-单核细胞祖细胞，转录编程发展为免疫抑制的肿瘤促进骨髓细胞。因此，去除嗜碱性粒细胞可以显著减少肿瘤负担并使骨髓细胞生成正常化。此外，文章还介绍了临床试验中使用IL-4Rα阻断抗体dupilumab的情况，发现这种疗法可以减少循环单核细胞、扩大肿瘤浸润CD8 T细胞，并在1/6的患者中取得了近乎完全的临床反应。文章总结指出IL-4在控制癌症免疫抑制骨髓细胞中起着重要作用，并强调需要超越原发病灶的治疗策略来治疗癌症这一系统性疾病。

研究通讯作者Miriam Merad医学博士说：“使用检查点阻断的免疫疗法已经彻底改变了非小细胞肺癌的治疗，这是最常见的肺癌形式，但目前只有大约三分之一的患者对它有反应，而且在大多数患者中，这种益处是暂时的，”高。“我们项目TARGET的一大重点是使用单细胞技术和人工智能来识别分子免疫程序，这些程序可以抑制肿瘤对检查点封锁的免疫反应。”

一研究作者，Merad博士实验室的博士后研究员Nelson LaMarche博士说：“使用单细胞技术，我们发现浸润肺癌的免疫细胞，以及我们研究的其他癌症，表现出' 2型'免疫反应的特征，这通常与湿疹和哮喘等过敏性疾病有关。”

西奈山Tisch癌症中心早期试验单元主任，该研究的共同通讯作者Thomas Marron医学博士：“这些结果使我们探索是否可以重新利用通常用于过敏条件的药物来‘拯救’或增强肿瘤对检查点封锁的反应，引人注目的是，我们发现IL-4阻断增强了小鼠和6名治疗耐药肺癌患者对检查点阻断的反应。事实上，一名患者的肺癌在检查点封锁的情况下仍在增长，在接受了三剂过敏药物后，几乎所有的癌症都消失了，他的癌症在17个月后的今天仍然得到控制。”

研究人员对初步结果感到鼓舞，但强调需要更大规模的临床试验来验证该药物治疗非小细胞肺癌的疗效。除了在《Nature》杂志上发表的临床试验结果之外，研究人员现在扩大了临床试验的范围，将dupilumab添加到检查点阻断中，用于更多的肺癌患者，Marron博士最近收到了癌症研究所(cancer Research Institute)的资助，以研究dupilumab对早期肺癌的影响。通过这些试验，他们正在寻找能够预测哪些癌症患者可能从dupilumab治疗中受益，哪些可能不会受益的生物标志物。

CRI首席执行官兼科学事务主任Jill O'Donnell-Tormey博士说：“在我们不懈追求进步的过程中，癌症研究所(CRI)自豪地支持西奈山伊坎医学院的富有远见的团队。他们的发现验证了我们在尖端技术和数据的驱动下，为从实验室到临床实施的整个发现连续体的研究提供资金的承诺。我们渴望看到我们的支持通过发现增强检查点封锁反应的途径来带来新的希望。我们支持这一发现，并为成为其从实验室到临床的旅程的一部分而感到自豪，加强了我们对改变生活的承诺。”

An IL-4 signalling axis in bone marrow drives pro-tumorigenic myelopoiesis. Nature, 2023