11月值得关注的大事件之一是使用CRISPR-Cas9基因编辑工具的基因疗法首次获得批准，用于治疗镰状细胞病和β-地中海贫血，方法是通过精确切除人体干细胞中的一个有缺陷的基因来发挥作用。CRISPR在其他遗传变异引起的疾病中的应用前景备受关注。

阿尔茨海默氏症是最常见的痴呆症，是全球备受关注的健康问题。目前有5500多万人患有痴呆症，预计到2050年这一数字将增加近两倍。由于我们并不完全了解大脑是如何工作的，这使得理解和治疗像阿尔茨海默氏症这样的脑部疾病变得非常困难。

过去多年来针对阿尔茨海默病的研究大多是基于淀粉样蛋白假说，即大脑中淀粉样β蛋白的积累，最终形成被称为斑块的团块，是这种疾病的主要原因。淀粉样斑块触发另一种叫做tau的大脑蛋白聚集在一起，并在神经元内扩散，在这个过程中，记忆丧失等症状开始出现。通常tau蛋白含量越多，症状就越严重。

抗体药物aducanumab和lecanemab靶向淀粉样蛋白，并且在临床试验中显示可以减缓某些人的认知能力下降。这两种药物都已获得美国食品和药物管理局的批准，但对其安全性和有效性的担忧仍然存在。并且这些治疗方法只能减缓病程，通常对晚期患者或携带增加患病风险突变的人没有好处。CRISPR类似的策略可以用来对抗由基因突变引起的各种疾病，研究人员希望能将这种明星技术开发成为针对携带风险突变的阿尔茨海默病的新疗法。

有前途的工具

CRISPR基因编辑可以为与特定基因变异相关的疾病打开替代治疗的大门。一种与迟发性阿尔茨海默氏症有关的基因是载脂蛋白E (APOE)，它编码大脑中的一种脂质转运蛋白，这种蛋白似乎影响神经元对tau蛋白的摄取。携带APOE4基因变体的人患阿尔茨海默氏症的风险最高，而携带APOE3和APOE2基因变体的人患阿尔茨海默氏症的风险分别为中等和低。携带一个APOE4基因的人患阿尔茨海默病的风险会增加三倍。拥有两个副本的风险会增加12倍。

在2019年发表的一篇《自然医学》(Nature Medicine)论文中，研究人员在一名女性身上发现了一种罕见的APOE变体“Christchurch”，尽管这名女性有“容易在生命早期患上阿尔茨海默氏症”的遗传风险，但直到70多岁才出现症状。

在11月13日发表在《自然神经科学》杂志上的一项研究中，加利福尼亚旧金山格拉德斯通研究所的神经病理学家Yadong Huang和他的同事们使用CRISPR系统将Christchurch基因变异植入携带人类APOE4的模型小鼠体内。然后将这些小鼠进行杂交，产生带有一个或两个基因工程变体的后代。研究小组发现，携带APOE4 -Christchurch基因突变的小鼠可以部分预防阿尔茨海默氏症。带有两个APOE4 -Christchurch基因突变拷贝的小鼠没有表现出预期的疾病迹象。黄说:“我们的研究表明，模拟APOE4 -Christchurch基因突变的有益作用能够作为APOE4相关阿尔茨海默病的潜在治疗干预措施。”

基因编辑干预的另一个潜在目标是一种名为早老素-1 (PS1)的蛋白质，它对于制造一种参与淀粉样蛋白-β生产的酶(γ-分泌酶)至关重要。编码PS1的基因PSEN1的突变会增加大脑中产生的一种名为淀粉样蛋白-β 42的有毒淀粉样蛋白-β的数量，这种淀粉样蛋白-β 42与早发性阿尔茨海默氏症有关。

在去年发表在《分子治疗核酸》上的一项概念验证研究中，科学家们使用CRISPR系统来切割并破坏人类细胞中PSEN1基因的突变版本。该团队能够破坏培养细胞中所有突变PSEN1基因的一半，这导致PS1和淀粉样蛋白-β 42的总体减少。该研究的合著者、加拿大多伦多大学研究神经毒性机制的Martin Ingelsson说，这种方法非常适合于降低有毒蛋白质的水平，因为一种基因的突变形式参与了有毒蛋白质的产生。该团队目前正在使用一种称为“prime editing”的超精确基因编辑技术，该技术可以替换单个DNA碱基对。Ingelsson说:“我相信，有一天我们将能够通过外科手术精确地改变致病基因。”