我们DNA中一个字母的差异决定了卡介苗是否能很好地预防结核病。Radboudumc的研究人员已经阐明了一个字母的差异是如何影响免疫系统的激活和失活的。这一发现发表在Nature Genetics，不仅为白细胞介素驱动的炎症反应提供了更多的见解，而且为(重新)指导免疫系统开辟了新的可能性。
人们对同一种病原体或疫苗的反应可能非常不同。例如，一个人会因为入侵的细菌而生病，而另一个人不会。一些疫苗对一些人的效果比对另一些人好得多。这些个体差异的主要原因在于我们的遗传物质，我们的基因组。基因组因人而异。正是这种多样性在很大程度上决定了我们对病原体和疫苗接种的反应。
我们完整的基因组由超过30亿个DNA分子组成。我们的遗传就储存在这些生物DNA字母中。这些字母中只有一小部分，大约2%，包含了在我们体内起作用的蛋白质的信息。这些蛋白质是我们细胞里的劳力;他们建立我们，修复我们，让我们活下去。基因组中编码蛋白质的那2%被称为外显子组。长期以来，人们一直认为我们DNA的其他98%实际上是多余的。这是一种基因废物——没有功能的“垃圾DNA”。
结核病疫苗
我们现在知道，这种“垃圾DNA”，以后被称为非编码基因组，确实非常重要。那98%的基因可能不能制造蛋白质，但它可以帮助塑造蛋白质，协调蛋白质的生产等等。基因组是通过制造RNA片段来实现的。这样一段非编码RNA干扰了身体的各种过程。包括你会(不会)因病原体而生病的机会。或者疫苗是否能有效保护你。
让我们以预防结核病的卡介苗为例。这种疫苗似乎不仅可以预防结核病，还可以预防更多的感染，这些感染是由疫苗在骨髓造血干细胞中引起的(表观遗传)变化引起的。
不同的DNA字母，不同的免疫反应
除此之外，这些干细胞会产生对免疫系统很重要的白细胞。但是卡介苗并不是对每个人都有效!事实证明，遗传物质中只有一个字母的差异导致了这种区别。这种“一个字母的差异”被称为单核苷酸多态性，简称SNP，发音为“snip”。在基因组中这个位置有字母G(鸟嘌呤)的人，接种疫苗效果很好。对于携带A(腺嘌呤)的人，疫苗只能适度起作用。因此，问题是:一个字母的差异怎么会对一个人的免疫系统功能产生如此大的影响?
Radboudumc的Musa Mhlanga和Ezio Fok以及他们的同事试图回答这个问题。Fok:“我们知道卡介苗能激活白细胞介素-1β。这引发了一个炎症过程，免疫系统通过这个过程建立起对肺结核和其他病原体的保护。但为什么它对G-SNP的人很有效，而对A-SNP的人却不那么有效呢?在分子培养箱中究竟发生了什么，为什么这些G和A会对我们的免疫系统功能产生如此大的影响?”
炎症过程的负责人
研究人员发现，这种SNP是一长段非编码RNA (lncRNA)的一部分，他们将其命名为AMANZI。AMANZI似乎是白细胞介素-1β (IL-1β)的主管，IL-1β是炎症过程的核心。在接种卡介苗后，AMANZI激活IL-37并触发调节IL-1β活性的抗炎反应。这种调节IL-1β的过程对于通过一种称为训练免疫的过程实现疫苗接种的长期记忆非常重要。RUMC的Mihai Netea教授在2013年首次观察到训练免疫对于卡介苗等疫苗的保护作用非常重要。
“这个过程发生在有G-SNP的人身上，”姆兰加说，“但在有A-SNP的人身上效果较差。在它们[A-SNP]中，AMANZI稳定地维持着IL-37的“刹车”。因此，对疫苗和病原体的免疫反应都不能正常进行，因为IL-1β被抑制了。所以携带G-SNP的人会建立起功能性防御，而携带A-SNP的人则不然。为了验证，我们去除了白细胞中的AMANZI变异的A-SNP。结果，我们看到促炎保护再次建立，再次显示AMANZI的一个字母差异的效果。”
表观遗传学
AMANZI通过开启和关闭基因来发挥作用，这是表观遗传学的研究领域。在《Nature Genetics》杂志上，研究人员详细展示了非编码RNA (lncRNA)的长链是如何执行这一过程的，以及一个字母的微小变化是如何影响这种表观遗传过程的，并产生深远的影响。他们认为，这不仅适用于AMANZI，无疑也适用于更多的lncRNA。这些变异可能是中性的，但也可能对免疫系统的过程产生消极或积极的影响。
在这种特殊情况下，它涉及白细胞介素驱动的炎症过程。Mhlanga:“几个lncRNA在这一过程中发挥作用，而单字母的差异——换句话说就是SNP——也可能增强或减弱这种炎症过程的影响。需要进一步的研究来了解多种多态性对这些IL-1β驱动的免疫反应的综合影响。最终，我们希望绘制IL-1β信号和训练免疫的所有组成部分，以找出它们的临床可用性。重要的是，十分之九的SNP位于基因组的非编码区域。”
A chromatin-regulated biphasic circuit coordinates IL-1β-mediated inflammation
