科学家们揭示了一种蛋白质中前所未有的现象:这种酶单独处理DNA和RNA，但当它与另一种蛋白质结合成为防御系统的一部分时，会与一种完全不同的化合物相互作用，帮助细菌自杀。
这一发现是在研究人员集中精力详细研究这种防御机制如何在被噬菌体感染的细菌中发挥作用时得出的。噬菌体是一种在细菌细胞内侵入并复制自身的病毒。除了详细描述蛋白质的结构和结合位点外，实验还揭示了这种前所未有的酶功能转换。
资深研究作者、俄亥俄州立大学医学院生物化学和药理学助理教授Tianmin Fu说：“这是一个重大发现，当蛋白质形成复合物时，通常会增加或降低酶的活性，但我们从未见过功能上的完全转换。这对酶学领域来说是全新的。”
他说，从更广泛的角度来看，更好地了解细菌是如何利用防御系统死亡的，而不是被噬菌体感染，可以转化为说服癌细胞也规划自己死亡的疗法。
Fu说:“如果我们能将这种类型的系统引入癌细胞，这可能开发出新一代的癌症治疗策略。”
这项研究12月13日发表在《分子细胞》杂志上。
当被噬菌体感染时，细菌会选择死亡，以防止噬菌体接管细菌群落。这项研究中检测的复合体是SIR2和HerA蛋白质的组合，它与其他数百种细菌防御系统一起，在以前侧重于基因组分析的研究中被发现。
在大肠杆菌模型中，Fu和同事使用低温电子显微镜来确定蛋白质单独以及它们作为超分子复合物组装期间和之后的生化结构。
“这个系统已经在许多不同的细菌中被发现，尽管我们在大肠杆菌中研究了它，但我们认为它在其他细菌中的作用非常相似。”
分析表明，SIR2和HerA相互具有亲和力，表明SIR2的轮状结构在两者形成由6个相同的分子亚基组成的复合物之前起着HerA分子簇组织者的作用。然而，究竟是什么触发了它们之间的联系仍然是个谜。
结果表明，一旦组装，该复合物可以在细菌中存在而不会发生意外，这表明细菌以某种方式抑制了系统的防御活性，除非噬菌体进入现场。当噬菌体被引入时，细菌很快就死亡了——这是它们自己设计的，因为防御系统已经被激活，耗尽了细菌生存所需的一种叫做NAD+的小分子。到目前为止，这种激活机制仍然未知。
实验证实，SIR2会丢弃NAD+，这让人大吃一惊。SIR2作为核酸酶的首要任务是消化核酸以维持正常的细胞功能。但是当与HerA结合并作为防御系统的一部分被激活时，它的酶功能发生了变化——SIR2变成了一种完全不同类型的酶，称为NADase，它产生水基反应来释放NAD+。
“我们现在想要解决这个巨大的、基本的生物学问题——复杂的组装是如何将SIR2的活性从核酸酶转换为NADase的? 弄清楚这种机制对这个领域来说意义重大，这个系统非常有趣，因为它在一个预组装的复合体中有如此多不同的酶活性。”
Fu还设想了一个未来的合成生物学工具箱，在这个工具箱中，细菌的小把戏被改编成杀死癌细胞的策略。他说:“我们开始向细菌学习，希望我们可以将它们重新编程为癌症诊断和治疗的有力工具。”
这项工作得到了美国国立卫生研究院的支持。
合著者包括来自俄亥俄州立大学的Zhangfei Shen, Qingpeng Lin, Xiao-Yuan Yang和Elizabeth Fosuah。
Journal Reference:
Zhangfei Shen, Qingpeng Lin, Xiao-Yuan Yang, Elizabeth Fosuah, Tian-Min Fu. Assembly-mediated activation of the SIR2-HerA supramolecular complex for anti-phage defense. Molecular Cell, 2023; DOI: 10.1016/j.molcel.2023.11.007
